Psihotični poremećaji i psihoaktivne tvari

Brojna istraživanja, poslijednjih godina, podupiru korelaciju između zlouporabe psihoaktivnih tvari (PAT) i pojave psihotičnih simptoma. Tvari poput kanabinoida, kokaina, amfetamina i halucinogena, pokazuju psihotomimetička svojstva [1], pa njihova zlouporaba ne samo da izaziva privremene psihotične simptome tijekom akutne intoksikacije, već može rezultirati sindromom vrlo sličnim primarnom psihotičnom poremećaju. Svjedoci smo pojave cijelog spektra novih PAT-i praćene novim, sve složenijim utjecajem na psihičko zdravlje [2].

Nove psihoaktivne tvari (New Psychoactive Substances – NPS) su heterogena skupina psihotropnih molekula koje se prodaju diljem svijeta kao legalne zamjene za kontrolirane droge. Njihovo brzo širenje usko je povezano s njihovom snagom, relativno niskim troškovima proizvodnje i lakoćom komercijalizacije zbog dvosmislenog pravnog statusa. Iako je trenutačno poznato više od 1200 NPS-a, Uredu Ujedinjenih naroda za droge i kriminal (UNODC) 2022 g. prijavljen je ukupan broj od 566 novih psihoaktivnih tvari koji pripadaju različitim kategorijama: a) sedativima/hipnoticima (nove tvari tipa benzodiazepina ), b) disocijativima (npr.dekloroketamin), c) halucinogenima (molekule na bazi fenilalkilamina i lizirgamida), d) stimulansima (npr. fenetilamini, piperazini, sintetski katinoni, triptamini), e) sintetskim agonistima kanabinoidnih receptora i f) sintetskim opioidima (npr. analozi fentanila, nitazeni) [3].

U svjetlu brojnih kliničkih izazova koje sa sobom donosi simptomatologija povezana s konzumacijom PAT-i, od kojih veliki broj toksikološki ne možemo ni detektirati, dijagnostička enigma vrti se oko razlikovanja psihoze izazvane tvarima od primarnog psihotičnog poremećaja ili psihotičnog poremećaja koji se javlja zajedno s uporabom PAT, a time i određivanja optimalnog terapijskog pristupa za pacijente. Dijagnostički i statistički priručnik za mentalne poremećaje, peto izdanje (DSM-5) [4] točnije opisuje psihotični poremećaj uzrokovan tvarima/lijekovima kao psihijatrijsko stanje obilježeno deluzijama i/ili halucinacijama koje se javljaju tijekom ili ubrzo nakon intoksikacije ili odvikavanje od istih.

U ovom kontekstu određena je definicija formulirana korištenjem dijagnostičke klasifikacije “egzogene psihoze povezane s tvarima (Substance Related Exogenous Psychosis – SREP)”. Ovaj se koncept odnosi na niz psihotičnih simptoma koji su privremeni ili dugotrajni i povezani su s uporabom PAT. To uključuje promjene u svijesti; osjećaj progonjenosti; poremećaji koji utječu na osjetilnu percepciju, poput vizualnih i tjelesnih halucinacija; impulzivno ponašanje, agresija usmjerena na sebe ili drugoga i psihomotorni nemir; fluktuacije raspoloženja; negativni učinci, poput ravnodušnosti, nedostatka motivacije i nemogućnosti osjećanja zadovoljstva; neodoljiv osjećaj odvojenosti od stvarnosti; i održava samosvijest [1]. Različiti klinički podtipovi psihoza izazvanih na ovaj način ocrtani su i kategorizirani na temelju prevladavajućih simptoma i uključenih neurotransmitera. Primjer je sintetička psihoza koju karakteriziraju dominantne disocijativne reakcije potaknute tvarima koje djeluju na glutamatergičke puteve; ovaj oblik sintetičke psihoze karakterizira dominantna paranoja i slušne halucinacije koje proizlaze iz tvari koje prvenstveno ciljaju dopaminergičke putove. Dodatno, postoji tip sintetske psihoze s izraženim halucinacijama uzrokovanim tvarima koje utječu na serotoninergičke putove [5].

Čini se da je pojava psihoze izazvane tvarima povezana s različitim patogenetskim mehanizmima: a) povišenim razinama središnjeg dopamina, osobito za halucinogene ili psihodelične tvari, stimulanse i derivate katinona; b) djelovanjem kao agonista na kanabinoidne CB1 receptore, posebno u tvarima povezanim s kanabisom; c) agonističkom aktivnosti na 5-HT2A receptorima u halucinogenim biljkama, novijim fenetilaminima i derivatima triptamina; d) djelovanjem kao antagonista na NMDA receptore (n-metil-D-aspartat receptori), vidljivo u tvarima poput ketamina i metoksetamina; i e) aktivacijom k-opioidnih receptora u biljkama, kao što je Salvia divinorum [6].

Najnovija studija o najčešće korištenoj marihuani, posebice kod mladih, otkrila je da uzrokuje promjenu u ekspresiji gena, koja pak uzrokuje smanjenje broja dendrita i posljedično stanjivanje korteksa. Ova atrofija može utjecati na smanjenje unosa podataka pa time i na sposobnost mozga za učenje novih stvari, socijalnu interakciju i suočavanje s novim situacijama te povećati ranjivost. Istraživanje naglašava potrebu za većom sviješću o utjecaju marihuane na razvoj mozga kod adolescenata, posebice s obzirom na sve veću dostupnost proizvoda s visokim udjelom THC-a. [7].

Antipsihotici su primarni način liječenja i općenito su učinkoviti u liječenju psihoza izazvanih PAT-ima. Studije temeljene na istraživanju kliničke prakse propisivanja antipsihotika, u tim a osobito u akutnim situacijama, ukazale su da je haloperidol bio najčešće odabran lijek za početno liječenje, a slijede ga aripiprazol i olanzapin, dok je u fazi održavanja aripiprazol bio najčešće korišteni lijek, a slijedio ga je olanzapin. Gotovo polovica ispitanih stručnjaka u daljnjem liječenju koristila je raspoložive dugodjelujuće agense [8]. Primjena dugodjelujućih antipsihotika za pacijente koji su doživjeli svoju prvu epizodu psihoze, uz poremećaj ovisnosti o drogama, bila je ključna u smanjenju šanse za recidiv i potrebu za ponovnom hospitalizacijom, čak i kod pacijenata s izazovnim prognostičkim čimbenicima [9].

Posljednjih godina, razvoj molekula koje djeluju kao djelomični agonisti, umjesto kao antagonisti, na dopaminergičkim receptorima predstavlja veliki napredak u liječenju psihoza. Ova inovacija dovela je do uvođenja antipsihotika treće generacije, koji uključuju lijekove kao što su kariprazin i aripiprazol. Dodatno, lurasidon, iako pripada drugoj a ne trećoj generaciji antipsihotika, pokazuje antagonističke učinke na D2 dopaminergičke receptore i serotoninske 5-HT2A i 5-HT7 receptore, a ističe se i svojim sigurnosnim profilom. Ovi lijekovi su sve više priznati zbog svoje terapeutske učinkovitosti, sigurnosti i jednostavnosti liječenja u kliničkim uvjetima.

Aripiprazol, klasificiran kao djelomični agonist unutar kategorije antipsihotika, pokazuje nižu intrinzičku aktivnost na receptorima u usporedbi s punim agonistima [10]. Njegov djelomični agonizam na dopaminskim D2 receptorima dovodi do a) funkcionalnog antagonizma u mezolimbičkom putu dopamina, smanjujući pozitivne simptome uzrokovane pretjeranom aktivnošću dopamina, i b) agonističke aktivnosti u mezokortikalnom putu, rješavajući negativne simptome i kognitivno oštećenje zbog smanjenog dopamina aktivnost [11,12,13]. Ovaj dvostruki učinak doprinosi značajnom poboljšanju pozitivnih i negativnih psihotičnih simptoma. Usredotočujući se na uporabu tvari, akutna primjena izgleda spriječava povećanu potrebu kretanja izazvanu stimulansima, poput amfetamina, kokaina i metilfenidata, i slabi njihova svojstva pojačanja bez ometanja spontane motoričke aktivnosti; smanjuje anhedoniju povezanu s amfetaminom i spriječava ponovno uspostavljanje žudnje za kokainom [13], što ukazuje na njegov potencijal u ublažavanju simptoma ustezanja povezanih s smanjenjem dopamina i održavanje uravnotežene neurotransmisije dopamina u ponašanju ovisnom o drogama [14,15].

Klinička opažanja dodatno podupiru ove nalaze. Adolescenti hospitalizirani zbog istovremene psihoze i uzimanja kanabisa pokazali su na aripirazolu brže smanjenje akutnih psihotičnih simptoma u usporedbi s risperidonom [16]. U ispitivanjima koja su uspoređivala aripiprazol s drugim antipsihoticima, pokazao je superiornu učinkovitost u smanjenju negativnih simptoma psihoze izazvane amfetaminom u usporedbi s risperidonom [17,18], učinkovitost u smanjenju ovisnosti o kokainu [19]. te potencijalno i smanjenje želje i zlouporabe kokaina kod shizofrenih pacijenata [20].

Kariprazin, antipsihotik treće generacije pokazuje nižu intrinzičnu aktivnost na D2 receptoru u usporedbi s aripiprazolom i visok afinitetu za dopaminergički D3 receptor, koji premašuje onaj endogenog dopamina. Pokazuje i značajno serotoninergičko djelovanje, s visokim afinitetom za 5-HT2B receptor i umjerenim afinitetom za 5-HT2A i 5-HT1A receptore. [21,22]. Za razliku od drugih antipsihotika, učinkovitost kariprazina ne temelji se samo na njegovom receptorskom profilu, već i na njegovoj sposobnosti da modulira intracelularne mehanizme naniže od ovih receptora [23,24].

Eksperimentalne studije pokazale su sposobnost kariprazina da ublaži stimulirajuće učinke kokaina i spriječi recidive povezane sa zlouporabom tvari. Čini se da je ova promatrana aktivnost u korelaciji s njegovim djelomičnim agonizmom za dopaminske receptore D2 i D3 [25]. Nedavno provedena studija pokazala je usporedive učinke protiv zlouporabe pomoću VK4-40, novog selektivnog parcijalnog agonista za dopaminergički receptor D3. Ovo otkriće ukazuje na potencijalni doprinos ove specifične komponente receptora djelovanju kariprazina [26]. Postoje i dokazi povoljnog učinka na ublažavanje psihotičnih simptoma izazvanih metamfetaminom [27].

Lurasidon, kao i drugi antipsihotici druge generacije, djeluje kao potpuni antagonist dopaminskih D2 i serotoninskih 5-HT2A receptora. Posebna značajka lurasidona je njegov visoki afinitet za serotoninske 5-HT7 receptore i djelomično agonističko djelovanje na 5-HT1A receptore. Lurasidon je pokazao potencijal u liječenju patoloških stanja povezanih sa zlouporabom psihoaktivnih tvari, iako su istraživanja u ovom području ograničena, posebice u liječenju mladih osoba, i kod psihoze izazvane kanabisom, poboljšavajući različite simptome, uključujući raspoloženje, bilo da je primijenjen kao početno liječenje u bolesnika koji prethodno nisu uzimali lijekove ili nakon neuspjeha terapije aripiprazolom i paliperidonom [28]. Važno je uzeti u obzir da je lurasidon odobreni lijek za liječenje shizofrenije kod osoba od 13 godina, dobne skupine koja je posebno osjetljiva na upotrebu PAT-a. Opisan je složeni slučaj koji uključuje mladu osobu koja je ovisnica o alkoholu, kanabisu i LSD-u zajedno s bihevioralnim i psihotičnim simptomima. Posljedično, ovo bi ga moglo učiniti opcijom za liječenje ove mlađe demografske skupine u budućnosti [29].

Konzumacija droga vrlo je raširena, posebice među mladima koji imaju rane psihoze. To može dovesti do dijagnostičke nesigurnosti budući da, u nedostatku longitudinalnog praćenja, kliničari možda neće pouzdano razlikovati ranu prezentaciju nezavisnog mentalnog poremećaja od stanja izazvanog uzimanjem PAT-a. Štoviše, prospektivne studije sugeriraju da će mnogi pacijenti čije su rane prezentacije psihotičnog poremećaja u početku bili pripisani učincima PAT-a razviti nezavisne mentalne bolesti. U konačnici, za svakog pojedinog pacijenta s dualnim poremećajima često je teško s bilo kakvom sigurnošću utvrditi je li kronična psihijatrijska bolest izravno uzrokovana izlaganjem nekoj tvari, je li uporaba tvari bila slučajna ili posljedica temeljne kronične bolesti ili je pak uporaba tvari potaknula ili pogoršala ranjivost za kroničnu psihijatrijsku bolest. Psihijatrijske dijagnoze su hipoteze temeljene na dostupnim informacijama; a s novim informacijama dolaze naravno i nove hipoteze. Kod pacijenta sa psihotičnim poremećajem i dijagnostičkim dilemama, preporuka je uvijek „pogriješiti“ i dati prednost „neovisnom psihijatrijskom poremećaju“ (uz snažno poticanje kontinuiranog psihijatrijskog praćenja i liječenja) dok dodatne informacije ne budu sugerirale suprotno. Ono što je ključno, ovaj pristup umanjuje rizik od ranog razdoblja neliječene bolesti.

Antipsihotici treće generacije: aripiprazol i kariprazin te druge generacije: lurasidon pojavljuju se kao obećavajuće terapijske strategije u liječenju psihoza izazvanih PAT-ima.

Konačno, bitno je uzeti u obzir da antipsihotici treće generacije možda neće u potpunosti riješiti temeljni uzrok psihoza izazvanih ili povezanih s unosom specifičnih tvari, stoga bi sveobuhvatan terapijski pristup trebao uključivati ​​i ciljanu intervenciju liječenja ovisnosti i prevenciju recidiva putem psiholoških intervencija i programa rehabilitacije. Ukratko, iako su antipsihotici treće generacije ključni u liječenju psihoza, njihova učinkovitost i prikladnost u liječenju psihoza izazvanih PAT-om tek su jedan od ključnih karika u sklopu integrativnog pristupa liječenju navedenih poremećaja.