Erekcijska disfunkcija nakon radikalne prostatektomije

Karcinom prostate je jedan od najčešćih zloćudnih tumora koji se dijagnosticira u muškaraca starijih od 50 godina. Kirurško liječenje ovog karcinoma (radikalna prostatektomija) može izliječiti one pacijente kod kojih je tumor ograničen na prostatičnu žlijezdu. Za pacijente koji imaju klinički lokalizirani karcinom prostate i očekivano trajanje života dulje od 10 godina, radikalna prostatektomija je najbolja opcija liječenja. Ipak, radikalna prostatektomija  može imati i neke komplikacije ili neželjene posljedice, od kojih su za pacijente svakako najneugodnije urinarna inkontinencija i  erekcijska disfunkcija.

EF nakon radikalne prostatektomije se definira kao mogućnost postizanja i održavanja erekcije dostatne za zadovoljavajući spolni odnos bez ili uz upotrebu PDE-5 inhibitora.

Radikalna prostatektomija je operativni zahvat odstranjenja  prostate, sjemenih mjehurića i regionalnih zdjeličnih limfnih čvorova. Oštećenje periprostatičnih neurovaskularnih struktura tijekom operacije dovodi do funkcionalnih deficita u vidu inkontinencije i impotencije.

Patric Walsh je 1982. godine opisao anatomsku radikalnu prostatektomiju i neurovaskularni snopić koji je važan za očuvanje seksualne funkcije nakon radikalne prostatektomije. Od tada je značajno porastao broj pacijenata koji mogu očekivati očuvanu seksualnu aktivnost i nakon ovog zahvata. Danas je značajno naprednije naše znanje o periprostatičnoj anatomiji i  usavršene su operacijske tehnike što je dovelo do značajnog poboljšanja postoperacijske kontinencije i potencije (Walsh, 1998, 2000). Kod izvođenja radikalne prostatektomije su tri  važna cilja: izlječenje karcinoma kao najvažniji i primarni cilj, te očuvanje kontinencije i seksualne funkcije pacijenta nakon operacije kao sekundarni ali jako važni ciljevi o kojima ovisi kvaliteta života pacijenta nakon operacije.

O stanju erekcijske funkcije uvelike ovisi kvaliteta života pacijenata nakon radikalne prostatektomije. Stopa oporavka erekcijske funkcije nakon operacije uvelike varira od studije do studije, kreće se u velikom rasponu između 40% do čak 90%.

Neposredno nakon operacije radikalne prostatektomije pacijenti najčešće nisu u stanju postići spontane erekcije. Vremenski period potreban za potpuni oporavak erekcijske funkcije od operacije varira od 6 do 24 mjeseca ili duže. Čini se da je ovaj privremeni gubitak erekcije uglavnom povezan s nekim stupnjem operativne ozljede i naziva se periodom neuropraksije. Neuropraksija je posljedica prolaznog oštećenja kavernoznog živca nastalog tijekom operacije. Period neuropraksije može trajati i do 24 mjeseca. Nedostatak prirodne erekcije tijekom tog razdoblja dovodi do kavernozne hipoksije koja ukoliko potraje dovodi do fibroze i pojave venskog curenja. Nakon radikalne prostatektomije dolazi do značajnog smanjenja broja  elastičnih vlakana  glatkih mišića te povećanja  sadržaja kolagena u kavernoznom tijelu. Ova fibroza glatkih mišića odgovorna je i za smanjenje dužine penisa koja se javlja u značajnom broju muškaraca nakon radikalne prostatektomije (User et al.  2003.)

Erekcijska disfunkcija nakon radikalne prostatektomije je multifaktorijalna. Hipoksija penisa je najvažniji precipitirajući čimbenik u nastanku kavernozne fibroze. Stvaranje kavernozne fibroze s naknadnim venskim curenjem jedan je od najvažnijih uzroka dugotrajne erekcijske disfunkcije nakon radikalne prostatektomije.

Zadovoljavajuća erekcijska funkcija nakon radikalne prostatektomije najviše ovisi o 3 faktora:

1. dob pacijenta
2. stanje erekcijske funkcije prije operacije i
3. operativna tehnika

Dob pacijenta u trenutku operacije je bitan faktor o kojem ovisi stanje erekcijske funkcije nakon radikalne prostatektomije. Što je pacijent mlađi u trenutku operacioje, veća je i vjerojatnost očuvanja erekcijske funkcije nakon operacije. Ipak, u većini sučajeva erekcije neće biti tako dobre kao što su bile prije operacije. Pacijenti  koji su u trenutku operacije imali 30-39 godina imaju oporavak erekcijske funkcije nakon operacije 100%, oni stari 40-49 godina 88% , 50-59 godina 90% a oni stari 60-67 godina 75% (Parsons et al, 2004). Karcinom prostate se rijetko otkriva u muškaraca mlađih od 50 godina, manje od 0,1% od svih pacijenata s karcinomom prostate. Vrh incidencije je u dobi od 70 do 74 godine starosti, a čak 85% svih dijagnosticiranih karcinnoma prostate je u pacijenata starijih od 65 godina (Ries et al., 2004.).

Pre-operativna potencija je najvažniji prediktivni  faktor. Najbolji kandidati za očuvanje erekcijske funkcije nakon radikalne prostatektomije su pacijenti s normalnom preoperativnom potencijom.  Treba uzeti u obzir da se pacijenti kod kojih se mora izvršiti operacija radikalne prostatektomije zbog karcinoma često muškarci starije životne dobi kod kojih je i prije operacije erekcijska funkcija bila oslabljena. U starijoj životnoj dobi smanjena je elastičnost krvnih žila i oslabljena je provodljivost živaca što dovodi do erekcijske disfunkcije i u općoj populaciji. Operacijski zahvat radikalne prostatektomije dodatno pogoršava ove već postojeće promjene.

Rizični faktori za erekcijsku disfunkciju su zajednički kao i za kardiovaskularne bolesti: debljina, dijabetes, dislipidemija, nedostatak tjelesne aktivnosti, hipertenzija, pušenje, LUTS/BPH.

Očuvanje erekcijske funkcije nakon radikalne prostatektomije ovisi o preciznoj i pažljivoj separaciji neurovaskularnog snopića od prostate (Walsh and Donker, 1982).

Pretpostavlja se da uvećana slika operacijskog polja tijekom laparoskopije i preciznost laparoskopskih kirurških instrumenata koji dopuštaju veću preciznost i manje traumatičnu disekciju neurovaskularnog snopića doprinose boljoj postoperativnoj erekcijskoj funkciji, međutim usporedba objavljenih rezultata  još uvijek ne daje jasnu prednost laparoskopskim naspram klasičnim radikalnim prostatektomijama po tom pitanju (Salomon et al, 2004). Različite metode procjene, definicije potencije i selekcija pacijenata kompliciraju usporedbu objavljenih rezultata. Stoga još uvijek nema definitivnog zaključka po pitanju eventualne prednosti laparoskopske (LRP) ili robotske (RALP) radikalne prostatektomije naspram klasićne operacije po pitanju očuvanja erekcijske funkcije nakon operacije. Ipak, bez obzira na kirurški pristup, pažljiva disekcija i očuvanje kavernoznih živaca neurovaskularnog snopića tijekom operacije je presudna za optimalan postoperacijski oporavak erekcijske funkcije. Razumljivo, veći je postotak oporavka erekcijske funkcije kod pacijenata u kojih su tijekom operacije sačuvana oba neurovaskularna snopića u odnosu na one u kojih je očuvan samo jedan. Prema dostupnim podacima, kod pacijenata u kojih je očuvan samo jedan neurovaskularni snopić erekcijska funkcija je bila očuvana kod njih 65% (Rogers et al, 2004). Dakako da očuvanje neurovaskularnog snopa a time i seksualne funkcije ovisi o stadiju bolesti te znanju i vještini kirurga. Dobrim probirom pacijenata koji su kandidati za kirurško liječenje, moguće je sačuvati barem jedan ili u najboljem slučaju oba neurovaskularna snopića tijekom operacije (Walsh, 2001). Neurovaskularni snopić se nalazi pored prostate između slojeva lateralne pelvične fascije. Tijekom operacije kirurg uvijek razmišlja primarno o čistim kirurškim rubovima, te se stoga često događa da se iz tog razloga izvrši ekscizija neurovaskularnih snopića. Međutim, studije su pokazale da je broj pozitivnih kirurških rubova kod „nerve-sparing“ i „non-nerve-sparing“ operacija bio praktički isti (Ward et al. 2004.). Važan je dobar odabir pacijenata za operaciju. Ako se za vrijeme operacije pokaže da postoji  bilateralna kapsularna penetracija tumora  i zbog toga je neophodna obostrana ekscizija neurovaskularnog snopića, pitanje je radi li se o diseminiranoj bolesti , t.j. da li je operacija bila ispravan izbor za tog pacijenta. Tsuzuki i suradnici su 2005. objavili parametre za preoperativni probir pacijenata s većom vjerojatnošću ekstraprostatićne ekstenzije tumora u području neurovaskularnog snopa. Ako pacijent ima 2 ili više od slijedećih kriterija vjerojatnost ekstraprostatićne ekstenzije u područje neurovaskularnog snopa na toj strani je veća od 10%: PSA veći od 10 ng/ml, Gleason score veći od 6, postotak zahvaćenosti biopsijskog cilindra tkiva na toj strani veći od 20%, postotak cilindara zahvaćenih tumorom na toj strani veći od 33% ili abnormalni digitorektalni nalaz.

Iz svega navedenog nameće se zaključak da će ishod operacije (postotak negativnih rubova, kontinencija i oporavak erekcijske funkcije) biti vjerojatno bolji  u bolesnika koji su operirani u centrima s više iskustva.

Kod većine pacijenata erekcija se počinje djelomićno vraćati  3 do 6 mjeseci nakon operacije i može se postupno popravljati sve do 2 godine nakon zahvata (Burnett, 2005; Glickman et al, 2009).

Primarni lijekovi za liječenje erekcijske disfunkcije su inhibitori 5 fosfodiesteraze (PDE5) za peroralnu primjenu. Fosfodiesteraze smanjuju aktivnost cikličkog  guanozin monofosfata (cGMP) tako što ga hidroliziraju u inaktivni oblik. Inhibicijom fosfodiesteraze se povećavaju razine cGMP u penisu, povećavajući količinu dušićnog oksida i poboljšavajući erektilnu funkciju. Inhibitori fosfodiesteraze (sildenafil, vardenafil i tadalafil) selektivno inhibiraju cGMP specifičnu PDE 5, koja je dominantni izooblik fosfodiesteraze u penisu.

Efikasnost se definira kao čvrstoća erekcije koja je dovoljna za vaginalnu penetraciju. Oporavak seksualne funkcije se procjenjuje specijalnim upitnicima  (Walsh et al, 2000).

SILDENAFIL  je otkriven  1998. godine kao prvi PDE5 inhibitor. Pokazuje efikasnost 30–60 min nakon administracije. Obrok prije uzimanja lijeka može reducirati i prolongirati apsorpciju. Primjenjuje se u dozama od 25, 50 i 100 mg. Preporučena početna doza je 50mg i adaptira se na osnovu odgovora pacijenta i neželjenih efekata. Efikasnost može trajati i do 12h

VARDENAFIL  je efektivan je nakon 30 minuta od administracije. Uzimanje hrane prije uzimanja lijeka  smanjuje njegovo djelovanje. Daje se u dozama od 5, 10 i 20 mg. Preporučena početna doza je 10 mg koja se korigira u skladu sa odgovorom i neželjenim efektima.

TADALAFIL  je efektivan već nakon 30 min od uzimanja  a maksimum efikasnosti ima nakon 1 do 2 sata. Efikasnost se održava tijekom 36 sati. Na njegovu efikasnost ne utječe hrana. Daje se u dozama od 5, 10 i 20 mg. Preporučuje se početna doza od 10 mg koja se korigira u skladu sa pacijentovim odgovorom i neželjenim efektima.

Najčešći neželjeni  efekti uzimanja PDE 5 inhibitora su glavobolja, crvenilo lica, vrtoglavica, dispepsija i nazalna kongestija. Nijedan od PDE inhibitora nije neočekivano utjecao na dužinu ishemije i dostignut nivo opterećenja na testu opterećenja kod muškaraca sa stabilnom anginom. Kontraindicirana je upotreba nitrata sa svim PDE5 inhibitorima zbog nastanka nepredvidive hipotenzije.

Korištenje PDE-5 inhibitora povećava šansu za oporavkom erekcijske funkcije kod pacijenata nakon radikalne prostatektomije (Montorsi et al, 1997).

Rano započeto uzimanje inhibitora  5 fosfodiesteraze (sildenafil, vardenafil, tadalafil) nakon radikalne prostatektomije poboljšavaju i ubrzavaju oporavak erekcijske funkcije nakon radikalne prostatektomije.

Nedavno  je objavljena studija (Schwartz et al.) u kojoj se analizirao sadržaj kavernoznog glatkog mišića kod pacijenata nakon radikalne prostatektomije. Ukupno 40 bolesnika uključeno je u istraživanje, a prva kavernozna biopsija je provedena u vrijeme operacije. Pacijentima je savjetovano da uzmu 50 mg (skupina 1, n = 20) i 100 mg (skupina 2, n = 20) sildenafil citrata svake druge noći. Nakon 6 mjeseci praćenja, 11/20 u skupini 1 i 10/20 u skupini 2 podvrgnuto je drugoj biopsiji. Nakon 6 mjeseci, skupina 2 (100 mg) imala je značajno više sadržaja glatkih mišića u drugoj biopsiji (56, 85%) u usporedbi s prvom biopsijom (42, 82%; P <0, 05). Međutim, u skupini 1 (50 mg) nije uočena značajna razlika u sadržaju glatkih mišića u drugoj biopsiji (51, 67%) u usporedbi s prvom biopsijom (51, 52%; P > 0, 05). Zaključili su da rana primjena sildenafila (50 mg) nakon radikalne prostatektomije  čuva sadržaj glatkih mišića, a kod viših doza (100 mg) povećava se sadržaj glatkih mišića.

Korist od rane primjene  sildenafila nakon radikalne prostatektomije dokazala je i  studija (Padma-Nathan et al.) provedena  u 76 muškaraca (peroralni sildenafil dnevno (50 mg, n = 23; 100 mg, n = 28) i placebo = 25) koji su podvrgnuti  radikalnoj prostatektomiji  uz poštedu neurovaskularnih snopića i s normalnom preoperativnom erektilnom funkcijom. Sildenafil je primijenjen tijekom 36 tjedana u ispitivanoj skupini. Nakon 48 tjedana ( 11 mjeseci ) praćenja, 14 od 51 (27%) bolesnika koji su primali sildenafil imali su prirodne erekcije dovoljne za odnos u usporedbi s jednim od 25 (4%) u placebo skupini. Ova studija je otkrila da je sildenafil uziman svakodnevno povećao povrat erekcije sedam puta u usporedbi s placebo skupinom.

Gallo i suradnici su objavili su studiju koja  je ocijenila ulogu uzimanja vardenafila svakodnevno u dozi od 5 mg, u oporavku erektilne funkcije nakon radikalne prostatektomije. Nakon 6 mjeseci, terapija vardenafilom povećala je srednji međunarodni indeks za erektilnu funkciju-5 (IIEF-5) za  12,9 bodova kod bolesnika kod kojih su bila sačuvana oba neurovaskularna snopića tijekom operacije, a za 8 bodova kod onih kod kojih je bio sačuvan samo jedan neurovaskularni snopić. Ovo istraživanje je pokazalo da je vardenafil  učinkovit za oporavak erekcijske  funkcije u bolesnika podvrgnutih radikalnoj prostatektomiji.

U tijeku su daljnje multicentrične randomizirane studije koje istražuju potencijalne koristi redovitog svakodnevnog uzimanja inhibiotra PDE5 nakon radikalne prostatektomije.

PDE 5 inhibitori se mogu koristiti po potrebi  ili kao kronična terapija (npr. tadalafil svakodnevno u dozi  od  5 mg).  Još uvijek je dvojbeno koji je najbolji  način uzimanja PDE-5 inhibitora, redovito (svakodnevno, uvečer) ili po potrebi („on demand“).  Neke studije su pokazale bolji oporavak seksualne funkcije u pacijenata koji su nakon radikalne prostatektomije uzimali sildenafil  svakodnevno u odnosu na grupu pacijenata kojima je davan placebo (Padma-Nathan et al, 2008). Druga studija je pokazala prednost uzimanja vardenafila „on demand“  u odnosu na uzimanje vardenafila svakodnevno i na placebo grupu (Montorsi et al. 2008). Postoje i  studije koje su nisu pokazale nikakvu razliku u oporavku seksualne funkcije nakon radikalne prostatektomije između pacijenata koji su uzimali sildenafil „on demand“ ili kao redovitu svakodnevnu terapiju (Pavlovich et al, 2009).

Prostaglandini za intrakavernoznu i intrauretralnu primjenu se u eri inhibitora PDE5 rjeđe primjenjuju. Alprostadil (prostaglandin PGE1), primijenjen intrauretralno ili putem intrakavernoznih injekcija može izazvati erekcije prosječnog trajanja od oko 60 min. Uzrokuje prijapizam u  manje od 1% pacijenata, a bol u penisu u oko 10% korisnika. Monoterapija intrakavernoznim alprostidilom ili kombinacija peroralne primjene inhibitora PDE5 i intrakavernozne primjene alprostadila može biti korisna kod onih bolesnika koji ne odgovaraju samo na peroralnu primjenu inhibitora PDE5.

Korištenje mehaničkih naprava kao što su konstrikcijski prstenovi ili vakuumske naprave imaju dosta nedostataka (ozljede penisa, nedostatak spontanosti…).

U bolesnika koji ne odgovaraju na liječenje lijekovima, mogućnosti invazivnog liječenja obuhvaćaju implantaciju proteze penisa. Proteze mogu biti nesavitljivi plastični umetci ili hidrauličke naprave. Ugradnja obaju vrsta uključuje opasnosti od opće anestezije, infekcije i kvarenja proteze.

Cilj radikalne prostatektomije je izliječiti bolesnika od raka prostate, naravno uz očuvanje maksimalne kvalitete života. Oporavak erekcijske funkcije nakon radikalne prosatatektomije je često spor proces, erekcija se oporavlja postupno i mogu proći i godine do zadovoljavajućeg oporavka.

Od velike je važnosti kirurška tehnika kojom se čuvaju  kavernozni živci i pudendalne arterije. Rezultati su često bolji  u ustanovama u kojima se obavlja veliki broj ovakvih zahvata.  Usavršene operativne tehnike i dostupnost inhibitora PDE 5 osiguravaju da većina pacijenata mlađih od 65 godina koji su imali urednu erekcijsku funkciju prije operacije budu potentni i nakon radikalne prostatektomije.

Inhibitori enzima fosfodiesteraze tip 5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) ciljano djeluju na  zdjelični vaskularni sustav i njihovo uzimanje treba započeti što prije, unutar mjesec dana nakon operacije jer se time spriječava razvoj ishemijskih posljedica neuropraksije i smanjenog krvnog protoka zdjelicom što dovodi do ireverzibilne fibroze kavernoznih tijela. Još uvijek je dvojbeno koji je najbolji  način uzimanja PDE-5 inhibitora, redovito (svakodnevno, uvečer) ili po potrebi („on demand“).