Hemofilna artropatija

Hemofilija je rijetki nasljedni poremećaj krvarenja uzrokovan manjkom jednog od faktora zgrušavanja krvi.

Hemofilija A, na koju otpada oko 80 % svih slučajeva, je manjak faktora zgrušavanja krvi VIII. Hemofilija B je manjak faktora zgrušavanja IX.

Simptomi su slični kod oba tipa. Oba tipa se nasljeđuju preko majke i zahvaćaju gotovo isključivo mušku djecu.

Kliničke manifestacije su povezane s količinom i/ili preostalom aktivnošću faktora zgrušavanja krvi, pa se hemofilija svrstava u tešku ako je postotak funkcionalnog faktora zgrušavanja krvi ispod 1%, blagu ako je između 2% i 5% i umjerenu ako je taj postotak između 5% i 50% .

Nedostatak navedenih faktora dovodi do toga da ovi bolesnici lako krvare i da je ta krvarenja teže zaustaviti.

Najčešća manifestacija hemofilije, koja se javlja u 80 % bolesnika, je krvarenje u zglobove. No i kod bolesnika s umjerenom i blagom bolesti može doći do krvarenja u zglobove, ali ipak rjeđe.

Ponavljane epizode hemartroze (krvarenja u zglobove) dovode do remodeliranja zgloba i posljedične hemofilne artropatije.

Prva epizoda hemartroze obično se javlja u djece s hemofilijom nakon dobi od 1 godine, kada prohodaju, a uglavnom ovisi o težini bolesti, odnosno postotku nedostatka faktora.

Ponavljajuća hemartroze (krvarenja u zglobove) uzrokuje najprije bol, a zatim razvoj degenerativnih promjena. U zglobnoj čahuri dolazi do upale, zadebljanja i retrakcije. Dok u zglobnoj površini uglavnom dolazi do uništenja hrskavice, stvaranja osteofita (koštanih izdanaka) i cista u kostima zglobova. Krvarenje zglobova rasteže zglobnu čahuru i ligamente i dovodi do nestabilnosti zgloba, koja se pogoršava jer smanjena pokretljivost zglobova zbog boli uzrokuje slabost okolnih mišića. U uznapredovalim stadijima zglob je ozbiljno oštećen gubitkom hrskavice i koštanom sklerozom, što dodatno ograničava kretanje i dovodi do deformiteta. Otok mekog tkiva i izljevi su rijetki, a kontraktura zgloba javlja se zbog retrakcije mišića, osobito ako su mišići slabi. Razina boli varira.

Najčešće zahvaćeni zglobovi su lakat, pa koljeno i na trećem mjestu gležanj. Razlog povećanog rizika kod ovih zglobova leži u njihovoj visokoj pokretljivosti i opterećenju kojem su izloženi tijekom tjelesne aktivnosti. Sve te promjene u zglobovima dovode do smanjenja opsega pokreta i deformacija zglobova.

Liječenja bolova u zglobovima su brojna i kreću se od konzervativnih kao što su fizioterapija i ortoza do definitivnog kirurškog liječenja kao što je artrodeza (ukočenje zgloba) i totalna zamjena gležnja.

Tijekom proteklih 30 godina, terapijski napredak progresivno je poboljšao životni vijek i kvalitetu života pacijenata s hemofilijom. No, unatoč tome određeni broj bolesnika još uvijek ima učestala krvarenja u zglobu koja su povezana s rizikom od progresije oštećenja zglobova.

Višestruki čimbenici pridonose razvoju i progresiji artropatije u bolesnika s hemofilijom, i samim time objašnjavaju raznolikost u kliničkoj slici.

• Genetska osjetljivost

Glavni predisponirajući čimbenici za ponavljajuće krvarenje u zglobu i artropatiju su količina faktora VIII i IX u plazmi, koja ovisi o vrsti genskih mutacija.

• Lokalni faktori

Osjetljivost na spontana krvarenja zglobova ovisi i o bogatoj cirkulaciji u sinovijalnim membranama zglobova, mehaničkom pritisku u zglobovima koji nose težinu koja se razlikuje od one u drugim tkivima.

• Okolišni čimbenici

Nadomjesna terapija faktora zgrušavanja, vrsta načina života i indeks tjelesne mase.

Teži oblik bolesti s postotkom nefunkcionalnog faktora zgrušavanja krvi ispod 1% ima više učestalija krvarenja. Svaki porast razine faktora u plazmi od 1% bio je povezan sa smanjenjem učestalosti krvarenja od 18%. Preporuke Europske agencije za kvalitetu lijekova i zdravstvene zaštite predlažu ciljnu minimalnu najnižu razinu od 3% do 5% za očuvanje funkcije zgloba.

Noviji nadomjesni lijekovi mogu pridonijeti očuvanju zdravlja zglobova u bolesnika s ovom artropatijom, iako rezultati dugoročnih studija još nisu dostupni.

Tjelesno aktivna djeca imaju veći rizik od razvoja artropatije, no redovita fizioterapija i tjelesna aktivnost smanjuju ponovnu pojavu krvarenja zglobova promičući stabilnost zgloba i jačanje mišića. Rana rehabilitacija je preporučena nakon završetka akutne epizode hemartroze.

Hemofilija je bolest koja uglavnom zahvaća mušku djecu, jer se prenosi preko X kromosoma. Učestalost hemofilije A je oko 1 na 5 000 do 10 000 muškaraca pri rođenju i oko 1 na 50 000 muškaraca pri rođenju za hemofiliju B.

Procjenjuje se da je učestalost krvarenja zglobova u bolesnika s hemofilijom koji su podvrgnuti profilaktičkom liječenju, uz primjenu faktora VIII i IX, još uvijek u visokom postotku. Kod djece s hemofilijom A je to 33% odnosno 47% kod djece s hemofilijom B. Dok se kod odraslih sastoje od 60% kod hemofilije A, odnosno 42% kod hemofilije B. Navedene činjenice potvrđuju da učestalost hemartroze ima tendenciju porasta kako pacijenti stare i doseže 60% za gležanj u odraslih osoba.

Kao česta komplikacija hemofilije dolazi do oštećenja zglobova u obliku kronične artropatije koja se razvija kao posljedica ponavljanog krvarenja u zglobovima.

Kada dođe do akutnog krvarenja u zglob, količina krvi premašuje resorpcijski kapacitet sinovijalne membrane, tako da ona ne može u potpunosti ukloniti krv iz zglobnog prostora. Tada dolazi do razgradnje krvi u zglobu. Ovi produkti razgradnje posebno željezo, iritiraju sinovijalnu membranu koja tada počinje proizvoditi proupalne molekule. To uzrokuje zadebljanje sinovijalne membrane i krvnih žila u sinoviji koji su karakteristika upale zgloba kod ove bolesti. Produkti razgradnje krvi i upala pridonose razgradnji i remodeliranju kostiju i hrskavice. Svi ti čimbenici čine zglob sklonijim krvarenju, stvarajući začarani krug deformacije, krvarenja, destrukcije i remodeliranja zgloba.

Ukoliko uzmemo za primjer zglob gležnja, tamo dolazi do slijedećeg:

Prve manifestacije hemofilne artropatije gležnja i stopala su otok zgloba i bol koji nestaju kako akutni događaj nestaje. Bol može iznositi od 0 do 8 na ljestvici 0 do 10 koja se naziva vizualna analogna ljestvica i njome se mjeri bol. Bol uzrokuje da ovi bolesnici drže nogu u položaju gdje ih najmanje boli (antalgičan položaj). Čak i ako se ovo držanje može ispraviti na početku, ono postaje sve više fiksirano kako bolest napreduje. Osim bola dolazi i do smanjenja opsega pokreta u zglobu.

Čest znak u gležnjevima bolesnika s hemofilijom je deformacija stopala.

Ukoliko dođe do iznenadne boli bez traume, tada može biti otežano određivanje uzroka bolesnikovog bola, pa može biti potrebna diferencijalna dijagnoza s drugim bolestima stopala.

U prošlosti se oštećenje zglobova gotovo isključivo procjenjivalo na temelju rendgenskih nalaza (RTG), no trenutno se preferira MR (magnetska rezonancija) jer omogućuje preciznije otkrivanje zahvaćenosti zglobova u bolesnika s hemofilijom. Nadalje, uvođenje ultrazvuka zglobova (UZV) u kliničku praksu liječenja hemofilne artropatije omogućilo je prepoznavanje ranih znakova artropatije kod ovih bolesnika.

Rendgen  (RTG)

Rani stadij hemofilne artropatije je radiološki karakteriziran oticanjem mekog tkiva oko zgloba, a kasniji stadij osteoporozom u kostima zgloba, te koštanim lezijama s oštećenjem hrskavice. Navedeno se prvo vidi kao suženje zglobnog prostora, a zatim kao potpuni gubitak hrskavičnog prostora i stvaranje koštanih cista, oštećenja u kostima i nepravilnosti izgleda zglobova.

RTG pretrage nisu osjetljive na rane promjene kod početka nastanka hemofilne artropatije.

Kompjutorizirana tomografija (CT)

Kompjuterizirana tomografija vrlo je osjetljiva u otkrivanju promjena na kostima, ali ne može dati detaljne podatke o zahvaćenosti mekih tkiva, a zahtijeva veliku količinu zračenja bolesnika i zbog toga se ne koristi često u dijagnostici ove bolesti.

Magnetska rezonancija (MR)

Magnetska rezonancija omogućuje ranu procjenu zahvaćenosti mekih tkiva, koštanih cista i oštećenja hrskavice. MR se smatra zlatnim standardom za snimanje zglobova, a nedostaci su cijena i nedostupnost u svim zdravstvenim ustanovama. Također kad se radi kod djece, ona se moraju uspavati. MR je relativno osjetljiv u otkrivanju zadebljanja sinovijalne membrane, ali ne može uvijek razlikovati sinovijalnu tekućinu od krvi u zglobu.

Ultrazvuk (UZV)

UZV zgloba ima mnoge prednosti u odnosu na običan rendgen jer ne koristi zračenje i pruža informacije o zahvaćenosti mekog tkiva. Također ima prednosti u odnosu na magnetsku rezonancu jer se djeca ne moraju uspavljivati, oduzima manje vremena, jeftinija je pretraga i dostupna je u većini zdravstvenih ustanova. Postoji dobra korelacija između nalaza učinjenim UZV-om i MR-om.

Ultrazvuk je vrlo koristan za utvrđivanje abnormalnosti tkiva odgovornih za bol u zglobovima kod ovih bolesnika. Također otkriva prisutnost krvarenja zglobova brzo i točno, čime se omogućuje diferencijalna dijagnoza akutne hemartroze (akutnog krvarenja u zglob) i praćenje kronične artropatije (kroničnih promjena u zglobu). U usporedbi s MR-om, mišićno-koštani UZV puno je osjetljiviji u otkrivanju krvarenja u zglobu i njihovo razlikovanje od „nekrvavih „izljeva. No, MR je bolji u otkrivanju i praćenju zadebljanja sinovijalne ovojnice.

Ultrazvuk se također može koristiti za otkrivanje promjena u kostima kao na primjer:

• rubne koštane erozije,
• površinske koštane ciste i
• defekte periferne zglobnu hrskavice.

Moguće ograničenje ultrazvuka je da dječji zglobovi imaju potpuno drugačiji izgled od zglobova odraslih osoba. U nedostatku pedijatrijskih atlasa zglobova i iskustva ispitivača, ove razlike mogu otežati tumačenje ultrazvuka dječjih zglobova.

Ultrazvuk se trenutno smatra točnim sredstvom za rano dijagnosticiranje artropatije, no njegova osjetljivost na promjene u zglobu i razvoj bolesti tijekom dugotrajnog praćenja i dalje nije potvrđena studijama. Treba imati na umu i da je UZV tehnika ovisna o ispitivaču.

Budući da je hemofilija bolest koju karakterizira nedostatak faktora zgrušavanja krvi, prva linija liječenja je primjena faktora zgrušavanja krvi, koji sprječavaju ponovno krvarenje i posljedično tome nastanak artropatije.

Liječenje artropatije predstavlja drugu liniju terapije kojoj treba pristupiti kada je hemofilna hemartroza (krvarenje u zglobu) rezultirala promjenama u zglobu.

Liječenje može biti konzervativno (nekirurško) i kirurško (operativno).

Konzervativno liječenje.

Kada je artropatija već izražena i profilaktičko liječenje više nije dovoljno, bolesnicima su potrebne druge terapijske mogućnosti liječenja.

• Kineziterapijski postupci (vježbe) za održavanje funkcije i opsega pokreta zgloba.

• Liječenje fizikalnom terapijom je komplicirano jer zahvaća malu zglobnu površinu. Kod gležnja koji nosi značajnu tjelesnu težinu ograničenje pokreta u zglobu mijenja dinamiku hoda. Skupina bolesnika koja je bila podvrgnuta manualnoj terapiji kod hemofilne artropatije u gležnju, imala je poboljšanje opsega pokreta u zglobu, smanjenje boli, minimalno poboljšanje snage mišića stražnje strane potkoljenice u usporedbi sa skupinom bolesnika koji su nakon edukacije sami vježbali kod kuće.

• Ortoze

U simptomatskom liječenju hemofilne artropatije koriste se ortoze za koljeno – gležanj – stopalo; ortoze za gležanj – stopalo, te ortoze za gležanj, ulošci, prilagođena obuća i ortopedske cipele.  Svrha ortoza je smanjenje opterećenja gležnja, povećana otpornost zgloba i okolnih mišića, te olakšavanje pokreta zahvaćenih zglobova. Također, ortoze mogu odgoditi operaciju jer poboljšavaju udobnost pri hodanju i osjet stabilnosti smanjujući bol i poboljšavajući kvalitetu života ovih bolesnika.

• Terapija vanjskim zračenjem

Ovaj tip liječenja smanjuje učestalost krvarenja u skočnom zglobu, što je važno kako bi se izbjeglo zadebljanje sinovijalne ovojnice zgloba. Važno je naglasiti da mehanizam djelovanja zračenja nije u potpunosti razjašnjen. Čak i uz vrlo niske primijenjene doze, liječenje zračenjem rezultiralo je potpunim povlačenjem cističnih tvorbi u zglobu, uzrokovanim ponavljajućim krvarenjima. Uočeno je smanjenje broja krvarenja mjesečno i taj pozitivan trend se održao kroz više godina.

• Radiosinovektomija (RS)

Ova metoda ima za cilj sprječavanje krvarenja u zglobovima i može pomoći u zaustavljanju hemofilnog sinovitisa. Sastoji se od uništavanja sinovijalnog tkiva injekcijom radioaktivnog agensa u sam zahvaćeni zglob. Zračenje uzrokuje fibrozu unutar vezivnog tkiva zglobne čahure. Također utječe na složeni krvožilni sustav s tim da začepi neke krvne žile i na taj način smanjuje rizik od krvarenja. Ova metoda ne utječe na zglobnu hrskavicu. Indikacija za radiosinovektomiju je kronični hemofilni sinovitis koji uzrokuje ponavljajuća krvarenja u zglobu, a ne reagira na hematološko liječenje primarne bolesti. Odnosno, na nadomjesnu terapiju faktorima zgrušavanja krvi koji nedostaju kod ove bolesti. U prosjeku, učinkovitost postupka je velika, a injekcije se mogu ponoviti do tri puta u razmacima od šest mjeseci.

Kirurško liječenje

Kirurško liječenje artropatije gležnja može biti artroskopsko i otvoreni kirurški postupak.

• Artroskopski debridman i sinovektomija

Ulazak u zglob s atroskopom i uklanjanje oštećenog dijela sinovije. Može se koristiti kod bolesnika koji ne reagiraju na druge tretmane ili su već razvili artritične promjene. Učinci debridmana mogu imati pozitivan učinak kod bolesnika koji imaju najmanje 50% očuvan opsega pokreta i nisu imali deformaciju stopala.

• Artroskopska artrodeza

Smatra se da je najkorisniji i najuspješniji tretman koji se provodi kod krajnjeg stadija artritisa i to kod bolesnika koji su bili podvrgnuti konzervativnom liječenju dulje od šest mjeseci bez uspjeha. Artroskopska artrodeza ima nekoliko prednosti u usporedbi s otvorenom artrodezom,  uključujući manji rez na koži i manje oštećenje mekog tkiva u okolici zgloba. Kandidati za ovaj tip liječenja su bolesnici s hemofilnom artropatijom u završnoj fazi koji imaju otečene zglobove i značajnu mehaničku bol u zglobu, pri opterećenju i u mirovanju. Kada se ovaj postupak izveo kod bolesnika s hemofilnom artropatijom u gležnju bolesnici su bili bez bola. Gležanj se fiksira u neutralnom položaju. Srastanje kostiju potvrđeno je okvirno oko osam tjedana nakon operacije. Tijekom jednogodišnjeg kontrolnog pregleda, srastanje kostiju je odgovarajuće. Bolesnici su bez bola i imaju očuvanu funkciju u svakodnevnom životu, ali je ograničena pokretljivost u samome gležnju.

Kirurško liječenje

• Otvorena artrodeza (ukočenje zgloba)

Za otvorenu artrodezu mogući su različiti pristupi: prednji, bočni i stražnji.

Ovaj pristup liječenju hemofilne artropatije kod zgloba gležnja je pokazao dobre rezultate. Konkretno se misli na dugotrajno ublažavanja bola, funkcionalnost zgloba, korekcija deformiteta, prevencija krvarenja i poboljšanje kvalitete života. Otvorena artrodeza je pokazala nisku stopu komplikacija kao što su odgođeno srastanje kosti, infekcija, krvarenja i degenerativne promjene u okolnim zglobovima.

• Totalna zamjena zgloba

Ova metoda se koristi kao primarni postupak u završnom stadiju osteoartritisa zgloba kod zglobova gdje je endoproteza moguća. Rezultati nakon ove operacije pokazuju ublažavanja bola, povećanu pokretljivost u zglobu, prevencija krvarenja i poboljšanje kvalitete života. Umjetan zglob u gležnju ima „preživljenje/rok trajanja“ oko 95% u 5 godina, 85% u 10 godina i 70% u 15 godina praćenja ovih bolesnika nakon operacije.

Kontrolni pregled zahvaćenih zglobova pri praćenju nije pokazao značajno oticanje zglobova, nestabilnost ili deformitet. Čak više od 50% bolesnika se moglo vratiti sportskim aktivnostima prije operacije, a većina je bila zadovoljna tretmanom.

U usporedbi ove dvije metode u zglobu gležnja (artrodeza gležnja i totalna zamjena zgloba), totalna zamjena zgloba je rezultirala boljim rezultatima kod poboljšanja aktivnosti. To sugerira, da se ova metoda može smatrati kirurškom opcijom kod gležnja u završnoj fazi hemofilne artropatije. Također, ova metoda ima veći rizik od infekcije i mogućnost krvarenja od artrodeze zgloba. Artrodeza gležnja mijenja normalnu funkciju stražnjeg dijela stopala i dodatno opterećuje susjedne zglobove i strukture, što dovodi do njihovih degenerativnih promjena.

Rehabilitacija.

Kada je artropatija već prisutna, uloga fizioterapije je jačanje mišića kako bi se stabilizirali zahvaćeni zglobovi. Tjelesna aktivnost uključuje vježbe unutar mogućeg raspona pokreta, trening propriocepcije i vježbe istezanja kako bi se poboljšala fleksibilnost mišića i tetiva oko zahvaćenih zglobova. Vježbe treba prilagoditi individualnim sposobnostima svakog bolesnika.

Blagotvorni učinci fizioterapije kreću se od poboljšanja mišićne snage uz smanjenje krvarenja u mišićima i zglobovima, te naknadne progresije oštećenja zglobova, do poboljšanja opsega pokreta, ravnoteže i lakšeg hoda.

Farmakološko liječenje

Često su potrebni lijekovi za akutno i kronično liječenje boli kod hemofilne artropatije. Prikladnost odabranog lijeka ovisi o intenzitetu boli i profilu nuspojava svakog lijeka osobno. Kao i za druga mišićno-koštana stanja lijekove za ublažavanje boli treba koristiti tako da se krene od lijekova slabijeg djelovanja i niže incidencije nuspojava kao što su paracetamol i NSAID lijekovi. Međutim, u bolesnika s hemofilijom, interferencija NSAID-a s funkcijom trombocita dovela je do preferirane uporabe selektivnih COX-2 inhibitora (celekoksib i etorikoksib), zbog njihovih ograničenih štetnih učinaka na funkciju trombocita i gastrointestinalni trakt. A lijekove poput acetilsalicilne kiseline, ibuprofena, ketoprofena, diklofenaka i druge NSAID-e treba izbjegavati. U području analgetskog liječenja hemofilne artropatije postoji nekoliko manjih studija i mišljenje stručnjaka. Sistemski kortikosteroidi imaju ograničenu učinkovitost i ne preporučuju se u liječenju akutne i kronične boli kod hemofilne artropatije.

Paracetamol

Paracetamol je lijek za bol i snižavanje temperature s perifernim i središnjim učinkom. S obzirom na njegovu široku upotrebu i prihvatljiv sigurnosni profil, trenutno je lijek prvog izbora za blagu do umjerenu akutnu ili kroničnu bol u zglobovima u bolesnika s hemofilnom artropatijom. Na središnjoj razini moguće djelovanje paracetamola je otpuštanje serotonina.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) imaju djelovanje na bol, snižavaju povišenu tjelesnu temperaturu, kao i protuupalno djelovanje i koriste se u borbi protiv bolova u mišićno-koštanom sustavu. Imaju neželjeni učinak povećanja rizika od gastrointestinalnog krvarenja, povećavaju rizik od kardiovaskularnih događaja, te rizik zatajenja bubrega.

Uzimajući u obzir da bolesnici s hemofilijom imaju povećan rizik od krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava i da selektivni COX-2 inhibitori nose manji rizik od ovih nuspojava, ovi lijekovi su izbor u liječenju bola. Druge nesteroidne protuupalne lijekove treba izbjegavati.

Smjernice za liječenje bola kod hemofilne artropatije postavljaju COXIB-e kao drugu liniju izbora nakon paracetamola.

Celekoksib i etorikoksib učinkoviti su protiv boli kod hemofilne artropatije ako se koriste do šest tjedana. Međutim, uporaba COXIB-a povezana je s povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja, iako stupanj rizika nije viši od onog za druge NSAID-e. Stoga, prije propisivanja COXIB-a i općenito nesteroidnih protuupalnih lijekova, svaki bolesnik treba proći procjenu kardiovaskularnog rizika, osobito kod starijih osoba. Nadalje, kao i za druge nesteroidne protuupalne lijekove, COXIB-e treba koristiti s oprezom u bolesnika s povišenim krvnim tlakom i bubrežnom disfunkcijom, što je uobičajeno u bolesnika s hemofilijom. No, ipak je manja incidencija bubrežnih nuspojava s COXIB-ima u usporedbi s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Opioidi

Dugotrajnu uporabu opioida kao analgetika treba izbjegavati zbog kronične prirode artropatije u osoba s teškom hemofilijom, a time i rizika od ovisnosti o ovim lijekovima. Dakle, opioidi nisu indicirani za dugoročno liječenje bola kod ovih bolesnika.