Što je novo u liječenju hormonski ovisnog proširenog raka dojke?

Endokrina terapija temelj je liječenja luminalnog raka dojke, sekvencijskom primjenom, uz napomenu da je optimalna sekvencija i nadalje predmet istraživanja. Premenopauzalne bolesnice liječimo kao i postmenopauzalne uz supresiju funkcije ovarija. Parametri na temelju kojih se odlučujemo za određeni terapijski modalitet su: menopauzalni status bolesnice, prethodno primijenjena terapija i period koji je protekao od iste, prisutnost visceralne krize, opseg bolesti, popratne bolesti, opće stanje bolesnika, prisutnost primarne ili sekundarne rezistencije.

Algoritam liječenja te prirodni tijek bolesti značajno su izmijenili ciklin kinazni inhibitori (CDK4/6 inhibitori), koji su u kombinaciji s endokrinom terapijom postali zlatni standard liječenja u prvoj liniji, približno udvostručujući vrijeme do progresije bolesti. Uz CDK4/6 inhibitore (ribociklib, abemaciklib ili palbociklib) primjenjujemo aromatazne iunhibitore (AI) ili fulvestrant te ovisno o menopauzalnom statusu i supresiju funkcije ovarija. Izbor hormonske terapije prvenstveno ovisi o prisutnoj primarnoj ili sekundarnoj rezistenciji.

Iznimno rijetko u 1. liniji liječenja koristimo endokrinu terapiju kao monoterapiju, to su uglavnom bolesnice starije životne dobi s indolentnom oligometastatskom bolesti, opterećene komorbiditetima.

Inicijalna kemoterapija se u toj skupini bolesnika preporučuje jedino ako se radi o ekstenzivnoj simptomatskoj visceralnoj bolesti koja životno ugrožava bolesnike (10 – 15 % bolesnika). U svakodnevnoj kliničkoj praksi kemoterapija se primjenjuje uglavnom kao monokemoterapija. Poznato je da se polikemoterapijom postižu veće stope odgovora, ali sa značajno većom toksičnosti, bez učinka na sveukupno preživljenje. Veliki broj bolesnica u tijeku liječenja proširene bolesti ipak dobije kemoterapiju, ali tek u kasnijim linijama liječenja kada su potrošeni svi ostali modaliteti.

Neki od ključnih mehanizama rezistencije na endokrinu terapiju jesu mutacija ESR1 gena, alteracije PIK3CA/ mTOR/PTEN puta te promjene u regulaciji staničnog ciklusa zbog ekspresije ciklina D1 i fosforilacije Rb proteina.

U drugoj liniji liječenja dajemo endokrinu terapiju koju nismo ordinirali u prvoj liniji, ako bolesnica ima PIK3Cα mutaciju (u 40 % bolesnika s luminalnim, HER2 negativnim tumorima) odlučujemo se za alpelisib s fulvestrantom. Studija faze II, BYLieve je pokazala da je i letrozol adekvatan endokrini partner uz alpelisib. Ako ne postoji ova mutacija, može se razmisliti i o primjeni m-TOR inhibitora everolimusa temeljem BOLERO-2 studije.

Potrebno je učiniti i testiranje na gBRCA 1 i 2  mutaciju, iako je to u našoj zemlji tehnički vrlo zahtjevno i dugotrajno, jer je poznato da se navedena mutacija povezuje ne samo s trostruko negativnim rakom dojke te da su studije OlympiAD i Embraca uključivale i bolesnice s HR+/HER 2 negativnim tumorima i BRCA mutacijom.

Osim PIK3CA mutacije vrijedno je znati i ESR1 mutaciju, mutacije gena ESR1 rijetke su u primarnom raku dojke, ali su učestale u bolesnika s metastatskim rakom dojke koji su prethodno dobili endokrinu terapiju s prevalencijom 20 – 40 %. Mutacija je povezana s lošijom prognozom. ESR1 mutacija je prediktivni čimbenik rezistencije na AI. Dokazana je prednost fulvestranta u odnosu na AI kod bolesnika s prisutnom ESR1 mutacijom temeljem SOFEA studije, kao i meta-analize iz 2018. g.

Cijeli niz novih modaliteta liječenja je na horizontu. U svijetlu novih mogućnosti u liječenju proširene bolesti, ali i pomicanjem lijekova u adjuvantnu primjenu bit će izazovno sekvencionirati liječenje. Mislim da ćemo teško nalaziti preporuke u smjernicama te da će se odluke u budućnosti donositi na multidisciplinarnom timu za svaku bolesnicu ponaosob, na temelju prethodnih linija liječenja, prisutnih mutacija, opsega bolesti, komorbiditeta.

Nova skupina lijekova koja je pokazala učinkovitost kod tog podtipa bolesti su SERD-ovi (lijekovi poput fulvestranta), ali u peroralnom obliku (elacestrant, amcenestrant, giredestrant). Navedeni lijekovi pokazuju učinkovitost kod ESR1 mutacije. U studiji faze III, EMERALD se ispitivala učinkovitost elacestranta u liječenju ER+/HER2- metastatskog raka dojke nakon progresije na jednu ili više linija hormonske terapije. Elacestrant je pokazao redukciju rizika progresije i smrti u cijeloj populaciji, a u onih s ESR1 mutacijom 45 %.

Drugi su mogući terapijski pristupi nastavak liječenja s CDK4/6 inhibitorom – istim uz promjenu endokrinog partnera (ESR1 mutirani u fokusu), odnosno triplet terapija: nastavak liječenja CDK4/6 inhibitorom uz ET, ali uz dodatak ciljane terapije (usmjerene na kolateralni signalni put); ili pak promjenom CDK4/6 inhibitora.

Novije studije istraživale su učinak CDK4/6 inhibitora nakon progresije na CDK4/6 inhibitor u prvoj liniji (pristup koji je već dokazano učinkovit kod HER2 pozitivnog raka dojke). MAINTAIN studija uključila je pacijentice koje su primile ribociklib uz hormonsku terapiju (fulvestrant ili egzemestan) nakon progresije na već prethodnu terapiju CDK4/6 inhibitorom, te koje su primile najviše jednu linije kemoterapije za uznapredovalu bolest. U toj studiji došlo do  43 % redukcije rizika od progresije i smrti u odnosu na kontrolnu grupu pacijentica samo na hormonskoj terapiji.

Konjugati protutijela i lijeka pokazuju učinkovitost u velikog broja solidnih tumora pa tako i u raku dojke. Nedavno su objavljeni podatci kliničke studije faze 3, DESTINY-Breast 04 (učinak trastuzumab derukstekana u tzv. HER2-low tumorima). U ovoj studiji na 557 pacijentica njih 88,7 % imalo je hormonski ovisni karcinom dojke i u toj podskupini T-DXd je značajno produžio vrijeme do progresije bolesti  (medijan 10,1 vs. 5,4 mjeseci) te poboljšao ukupno preživljenje (medijan 23,9 vs. 17,5 mjeseci). TROPICS-02 studija faze tri pokazala je učinak sacituzumab govitecana u hormonski ovisnom karcinomu dojke.

Glavni izazovi u liječenju tog podtipa bolesti su razumijevanje mehanizama rezistencije i optimalno sekvencioniranje terapije. Međutim, postoji još veliki broj otvorenih i neriješenih pitanja poput definiranja najboljih načina kombiniranog liječenja, adekvatnog izbora bolesnica za pojedino liječenje te određivanja optimalnog vremenskog slijeda prilikom kombiniranja kemoterapije, hormonske terapije i ciljane terapije.