Tikagrelor u kliničkoj praksi

Koronarna bolest srca, u koju ubrajamo kronični koronarni sindrom te akutni koronarni sindrom (AKS), uključujući infarkt miokarda sa ST-elevacijom, infarkt miokarda bez ST-elevacije i nestabilnu anginu pektoris, jedan je od vodećih uzroka smrtnosti i ozbiljnog morbiditeta u zemljama razvijenoga svijeta. Dvostruko antiagregacijsko liječenje (DAPT), temelj je liječenja AKS-a neovisno o tome je li bolesnik podvrgnut perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) ili je liječen konzervativno. Ruptura aterosklerotskog plaka aktivira agregaciju trombocita, rezultirajući arterijskom trombozom, što predstavlja patološku podlogu za AKS (1). Dok doprinose razvoju tromboze, aktivirani trombociti dodatno pokreću otpuštanje različitih upalnih čimbenika, potičući napredovanje ateroskleroze (2).

DAPT se sastoji od dvije komponente: acetilsalicilne kiseline (ASK), koja je ujedno i prvi antiagregacijski lijek koji je korišten da ireverzibilno blokira enzim ciklooksigenazu (Cox)-1 i stvaranje tromboksana-A2, dok su antagonisti receptora P2Y12 druga korištena klasa antitrombocitnih lijekova, koja uključuje klopidogrel, prasugrel i tikagrelor (3).

Trenutačno je kombinacija ASK u maloj dozi s antagonistom receptora P2Y12 osnova liječenja za pacijente s AKS-om ili nakon implantacije koronarnog stenta kako bi se spriječila tromboza ili restenoza stenta učinkovitom inhibicijom superponiranja tromba bogatog trombocitima (2, 4).

Još od 1997. godine klopidogrel je preporučen kao standardni antagonist receptora P2Y12, no klinička su ispitivanja pokazala da približno 25 – 50 % pacijenata ima slab odgovor na klopidogrel (2, 5). Posljednjih desetak godina obilježilo je uvođenje novih i jačih antiagregacijskih antagonista receptora P2Y12 kao što su tikagrelor i prasugrel. Opsežna klinička ispitivanja pokazala da su novi tikagrelor i prasugrel učinkovitiji od klopidogrela u inhibiciji agregacije trombocita i značajno bolji u smanjenju incidencije ishemijskih događaja (6, 7).

Tikagrelor je peroralni antiagregacijski lijek, koji je reverzibilni inhibitor adenozin difosfatnih (ADP) receptora P2Y12. U usporedbi s klopidogrelom, tikagrelor je pokazao brži početak djelovanja nakon udarne doze od 30 minuta, inhibirajući 88 % trombocita nakon dva sata (8), s poluživotom od 10,9 do 14,9 sati (9)

Za razliku od klopidogrela i prasugrela koji su tienopiridini po kemijskom sastavu, tikagrelor je ciklopentiltriazolopirimidin. Za razliku od druga dva antiagregacijska lijeka, tikagrelor se veže reverzibilno za P2Y12 receptor, on nije predlijek te nije potrebna njegova bioaktivacija, već ima izravan antiagregacijski učinak.

Apsorbira se brzo, bez interferencije s hranom, razgrađujući se do glavnog aktivnog metabolita. On i njegov aktivni metabolit pokazuju linearnu farmakokinetiku, na koju tjelesna težina, spol, rase ili pušenje nemaju klinički relevantan učinak (2).

Tikagrelor reverzibilno inhibira ADP-om induciranu promjenu receptora i aktivaciju G-proteina vežući se na različito mjesto od mjesta vezanja ADP-a, odnosno ostalih antiagregacijskih lijekova. Tako receptor ostaje u neaktivnome stanju, a nakon otpuštanja tikagrelora ADP može brzo reaktivirati receptor. To objašnjava s jedne strane brz i siguran početak djelovanja (neovisan o bioaktivaciji), kao i relativno brz oporavak agregacije trombocita i smanjenje rizika od krvarenja (10).

Osim toga, postoji cijeli niz učinaka tikagrelora neovisnih o inhibiciji P2Y12 receptora. Većina je tih učinaka kao posljedica povećanja koncentracije adenozina u plazmi uzrokovana inhibicijom staničnog unosa adenozina (11). Klinički je relevantna posljedica svakako pojačanje koronarnog protoka (12), čime se pokušava objasniti cijeli niz pozitivnih učinaka tikagrelora kao što smanjenje veličine područja infarkta i aritmijskih događaja povezanih s ishemijom te sprječavanje iznenadne srčane smrti (13).

Akutni koronarni sindrom

Studija koja je uvela tikagrelor u svakodnevnu kliničku praksu liječenja akutnog koroanrnog sindroma (AKS) bila je PLATO iz 2009. Riječ je bila o randomiziranoj, multicentričnoj, dvostruko slijepoj studiji koja je ispitivala učinkovitost tikagrelora u usporedbi s klopidogrelom koji je do tada bio standardna terapija (14). Tikagrelor se uz ASK primjenjuje u udarnoj dozi od 180 mg i nastaviti u dozi održavanja od 2 x 90 mg.

Za bolesnike s infarktom s ST elevacijom (STEMI) preporučena farmakoterapija jest DAPT u obliku ASK plus tikagrelor ili prasugrel (ili klopidogrel, ali samo ako tikagrelor ili prasugrel nisu dostupni ili su kontraindicirani) 12 mjeseci nakon PCI-ja osim ako ne postoje kontraindikacije kao što je pretjerani rizik od krvarenja (15).

Podskupina bolesnika s infarktom s ST elevacijom (STEMI) u PLATO studiji uključila je ukupno 8430 bolesnika. Studija je pokazala da su bolesnici sa STEMI-jem liječeni tikagrelorom imali niži rizik od kardiovaskularnih primarnih kompozitnih krajnjih točaka od onih koji su primali klopidogrel (9,3 % naspram 11,0 %, P=0,02) (16). Tikagrelor i prasugrel bili su povezani sa sličnim stopama tromboze stenta (17).

Preporučeni standard skrbi za pacijente s AKS-om bez ST elevacije (AKS-NSTE) jest DAPT uključujući ASK i snažan inhibitor P2Y12 receptora (tikagrelor ili prasugrel). Klopidogrel, koji je karakteriziran slabijim i promjenjivim antitrombocitnim djelovanjem, treba se koristiti samo kada su prasugrel ili tikagrelor kontraindicirani, nedostupni ili se ne mogu tolerirati zbog neprihvatljivo visokog rizika od krvarenja (18). Studija PLATO uključila je i 11 080 pacijenata s AKS-NSTE. Od njih je 74 % bolesnika podvrgnuto koronarografiji, u 46 % bolesnika učinjen je PCI, dok je 5 % bolesnika upućeno na ugradnju aortokoronarnih premosnica, a u 48 % bolesnika nije učinjena revaskularizacija. U usporedbi s klopidogrelom, tikagrelor je značajno smanjio stopu nepovoljnih kardiovaskularnih ishoda i smrtnost od svih uzroka, kao i stopu kardiovaskularne smrtnosti i infarkta miokarda. Tikagrelor i klopidogrel pokazali su iste prednosti u smanjenju ishemijskih događaja i ukupnog mortaliteta u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST-a, bez obzira na to je li revaskularizacija obavljena tijekom prvih 10 dana (19).

U usporedbi s prasugrelom, tikagrelor ima nekoliko prednosti – indiciran je neovisno o strategiji liječenja, što znači i u bolesnika koji su liječeni intervencijski (PCI), kao i u onih koji su liječeni samo medikamentnom terapijom. Nadalje, tikagrelor možemo relativno sigurno primijeniti u standardnoj dozi u bolesnika koji u terapiji već imaju klopidogrel, kao i u onih koji su niske tjelesne težine (<60 kg) i visoke životne dobi (>75 godina). S druge, pak, strane nedavno objavljeno ispitivanje ISAR-REACT 5 pokazalo je da je strategija temeljena na prasugrelu s odgođenim davanjem udarne doze nakon verifikacije koronarne anatomije u bolesnika s infarktu bez ST elevacije bila bolja od strategije temeljene na tikagreloru koja je podrazumijevala rutinsko davanje udarne doze prije koronarografije i poznavanja anatomije (20). Stoga se u europskim smjernicama od 2020. ipak preferira primjena prasugrela nad tikagrelorom u bolesnika s AKS-NSTE (klasa preporuke IIa, razina B) (18).

Kronični koronarni sindrom

U bolesnika s kroničnim koronarnim sindromom, smjernice ESC-a ostavljaju i mogućnost primjene tikagrelora u visokorizičnim situacijama kod elektivne PCI s postavljanjem stenta, kao što su na primjer neoptimalno pozicioniranje stenta ili neka druga obilježja zahvata povezanog s visokim rizikom in-stent tromboze, kompleksne intervencije na deblu lijeve koronarne arterije ili kod stentiranja višežilne bolesti – preporuka IIb, razina C (10, 21).

Primjena tikagrelora u DAPT-u dulje od godinu dana nakon preboljelog infarkta miokarda, istražena je u studiji PEGASUS TIMI 54, koja je takve bolesnike randomizirala na ASK s tikagrelorom 2×60 mg ili tikagrelorom 2×90 mg u odnosu prema terapiji s ASK-om i placebom (22). Nakon prosječnog skoro trogodišnjeg praćenja skupina liječena tikagrelorom imala je mnogo manje kardiovaskularnih i cerebralnih događaja uz povećanu incidenciju krvarenja, prilikom čega je ona ipak bila mnogo manja u bolesnika na nižoj dozi tikagrelora. Ni u jednoj od triju grupa nije bilo razlike u učestalosti smrtonosnih, intrakranijalnih i kritičnih krvarenja. Analiza podskupina pokazala je veća apsolutna smanjenja ishemijskih događaja s dugotrajnom primjenom tikagrelora (60 mg dva puta dnevno) u visokorizičnih pacijenata nakon infarkta miokarda sa šećernom bolešću, u bolesnika s perifernom arterijskom bolešću ili onih s višežilnom koronarnom bolešću.

Studija THEMIS-PCI je u bolesnika s dijabetesom i stanjem nakon PCI-ja pokazala da dugotrajna terapija tikagrelorom uz ASK može biti učinkovita u redukciji ishemijskih događaja. Na temelju toga su smjernice ESC-a donijele preporuku da se DAPT s tikagrelorom 2×60 mg može produljiti na dulje od 12 mjeseci u bolesnika nakon preboljelog infarkta miokarda ili u onih s visokim i srednjim ishemijskim rizikom, a da nisu izloženi visokom riziku od krvarenja (21).

Iako standardni farmakološki tretman za pacijente koji se podvrgavaju PCI-ju i dalje je DAPT, moguće je u određenim situacijama osloniti se na monoterapiju tikagrelorom. Rezultati studije TWILIGHT sugeriraju da nakon prva tri mjeseca na DAPT-u s tikagrelorom, monoterapija temeljena na tikagreloru može predstavljati terapijsku opciju, naročito kod onih pacijenata u kojih se predviđa obustava ASK jer se smatra da su izloženi visokom riziku od krvarenja s DAPT-om. Isto tako u bolesnika s nepodnošenjem ASK nakon PCI-ja, postoji mogućnost primjene tikagrelora kao monoterapije kako bi se postigao potentniji antiagregacijski učinak naspram monoterapije samo s klopidogrelom, kod koje postoji povećani rizik od tromboze u stentu (23). Isto tako, tikagrelor je skuplji lijek od klopidogrela, zahtijeva dvostruku dnevnu primjenu, uzrokuje više nuspojava (prvenstveno dispneju) i povezan je s manjom suradljivošću (24).

Tikagrelor ima vrlo nisku stopu metabolizma i izlučuje se putem bubrega. Nije bilo značajnih razlika u podacima o farmakodinamici, farmakokinetici i sigurnosti između bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) u odnosu na one s normalnom funkcijom bubrega (25). Nadalje, u usporedbi s klopidogrelom, tikagrelor je značajno smanjio hospitalizaciju i jednogodišnje kardiovaskularne događaje bez povećanja rizika od krvarenja u bolesnika s akutnim infarktom miokarda i terminalnim stadijem zatajenja bubrega (26). Stoga, prilagodbe doze tikagrelora nisu potrebne za bolesnike s oštećenjem bubrega, no bolesnici koji su podvrgnuti kroničnoj dijalizi nisu proučavani (27).

Isto tako nisu potrebne prilagodbe doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. No budući da jetra metabolizira tikagrelor, oštećenje funkcije jetre može povećati rizik od nuspojava poput krvarenja. Stoga je tikagrelor kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, a s oprezom ga treba propisivati u onih s umjerenim oštećenjem.

Što se tiče primjene u trudnica, tikagrelor je lijek kategorije C, što znači da nisu provedena odgovarajuća ili kontrolirana ispitivanja tikagrelora u trudnica. Tikagrelor se stoga smije primjenjivati u trudnica samo onda ako potencijalna korist liječenja nadmašuje rizike za fetus (28). Isto tako, nije poznato izlučuju li se tikagrelor ili njegovi aktivni metaboliti u majčino mlijeko. Stoga se treba odlučiti hoće se li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje tikagrelorom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku. Tikagrelor isto tako nije proučavan ni u pedijatrijskoj populaciji.

Rizik od ponavljanih ishemijskih događaja i od smrti općenito je viši u starijih bolesnika s AKS-om. Iako u studiji PLATO nije pronađeno povećanje velikih krvarenja u bolesnika na tikagreloru u odnosu na klopidogrel u dobnoj skupini starijoj od ≥75 godina, tako je nedavna opservacijska studija iz Švedske pokazala da tikagrelor ipak treba koristiti s oprezom u bolesnika od 80 godina i starijih, jer može biti povezan s povećanim rizikom od smrti i krvarenja (29).

Krvarenje

U studiji PLATO nisu pronađene značajne razlike u velikom krvarenju između tikagrelora i klopidogrela (30). Međutim, krvarenja koja nisu povezana s aortokoronarnim premoštenjem i s kirurškim zahvatom bila su ipak češća u skupini koja je primala tikagrelor, osobito nakon 30 dana liječenja, u usporedbi s klopidogrelom. Jednako tako, nekoliko je studija pokazalo da je incidencija krvarenja veća u bolesnika liječenih tikagrelorom u usporedbi s onima liječenih prasugrelom, naročito tijekom dugotrajnog liječenja (31). Trenutačno ne postoji protusredstvo za poništavanje učinaka tikagrelora, a on sam se ne može ukloniti dijalizom. U slučaju krvarenja za sada se promjenjuje odgovarajuće potporno liječenje s posebnim naglaskom na lokalnu hemostazu. Antifibrinolitička terapija i rekombinantni faktor VIIa mogu potpomoći hemostazu.

Trenutačno je u ispitivanju bentracimab, monoklonsko protitijelo, koje bi trebalo biti sigurno i učinkovito u brzom poništavanju antitrombocitnog učinka tikagrelora (32).

Prije većeg kardiokirurškog zahvata preporuča se ≥ 3 dana izostaviti tikagrelor iz terapije (33). U slučaju potrebe za hitnom operacijom, ostaje mogućnost korištenja CytoSorb sustava za ekstrakorporealnu hemadsorpciju radi odstranjenja tikagrelora iz plazme (34).

Zaduha

Zaduha je česta nuspojava tikagrelora i dovodi se u svezu s povećanom koncentracijom adenozina u plazmi (2). Postotak bolesnika s dispnejom nakon uvođenja tikagrelora iznosio je 10 – 15 %, što je značajno više nego kod drugih inhibitora P2Y12 (35). Iako se često prijavljuje kratkoća daha, plućna funkcija bolesnika liječenih tikagrelorom nije bila oštećena (36). Nadalje, učinkovitost i ukupna sigurnost tikagrelora nisu bile ugrožene ovom nuspojavom (35). U studiji PLATO većina dispneja je bila blaga do umjerena, dok je samo 0,4 % bolesnika imalo tešku zaduhu. Dispneja se većinom javljala relativno rano (najčešće pojavljuje tijekom prvih 48 sati medijan vremena: 23 dana od početka liječenja) i u većini slučajeva bi nestala bez liječenja unutar nekoliko dana. Otprilike 0,9 % pacijenata odlučilo je prekinuti liječenje zbog dispneje (35). Dispneju svakako ne treba niti podcijeniti jer može biti riječ i o ekvivalentu angine, odnosno eventualnoj trombozi u stentu.

Aritmije

Tikagrelor povećava učestalost bradiaritmija, uključujući ventrikularne pauze zabilježene 24 sata Holterom EKG-a (37). U sklopu studije PLATO provedena je podstudija kontinuirane elektrografije koja je analizirala 2908 pacijenata. Bolesnici koji su primali tikagrelor imali su veću učestalost ventrikularnih pauza ≥3 s nego oni liječeni klopidogrelom u prvih tjedan dana, da bi se mjesec dana kasnije učestalost između dvije skupine bolesnika izjednačila. Nije bilo razlika u pojavi klinički prijavljenih nuspojava bradikardije, kao što su sinkopa, srčani zastoj i postavljanje srčanog stimulatora između skupina koje su primale tikagrelor u odnosu na klopidogrel.

Svojim uvođenjem kao prvi izravno djelujući i reverzibilni inhibitora P2Y12, tikagrelor je postao oslonac DAPT-a u bolesnika s AKS-om i dao nam je nove terapijske mogućnosti jer je učinkovitost starijih lijekova često bila nedovoljna. Unatoč nekim nedostacima, kao što su rizik od krvarenja ili dispneje, brzi početak djelovanja, postojanost antitrombocitnog učinka i kratak poluživot čine ovaj lijek dobrim izborom za antiagregacijsko sredstvo i atraktivnom alternativom tienopiridinima, naročito kada je potreban brz nastup inhibicije agregacije trombocita ili pak njeno brzo ukidanje.