Pogreške u farmakoterapiji upalnih bolesti crijeva i kako ih izbjeći

Ulcerozni kolitis i Crohnova bolest kronične su upalne bolesti crijeva čija procijenjena prevalencija iznosi do 1 % i u porastu je [1]. Radi se o bolestima čiji klinički tijek je u pravilu teško predvidljiv i varira od vrlo blagog to fulminatnih oblika, koji rezultiraju značajnim dugoročnim posljedicama za oboljele. Osim intestinalnih manifestacija, karakteristika upalnih bolesti crijeva jesu i brojne ekstraintestinalne manifestacije koje dodatno otežavaju liječenje i narušavaju kvalitetu života bolesnika [2].

Unatrag dvadesetak godina značajno je napredovala farmakoterapija upalnih bolesti crijeva pa tako sada na raspolaganju imamo više lijekova različitih mehanizama djelovanja što nam omogućava bolju kontrolu bolesti i prevenciju dugoročnih neželjenih komplikacija. Unatoč navedenom i dalje postoji značajan udio bolesnika koji nemaju odgovor na propisanu terapiju ili je taj odgovor neadekvatan. Razlog tome je svakako jednim djelom u ograničenoj učinkovitosti određenih terapija, međutim važno je svaki propisani lijek znati upotrijebiti na najbolji mogući način kako bi taj lijek mogao postići svoj maksimalni učinak [3,4].

Svrha ovog kratkog pregleda je proći kroz neke od češćih pogrešaka u farmakoterapiji upalnih bolesti crijeva te dati preporuke za njihovo izbjegavanje na temelju dokaza u dostupnoj literaturi.

Peroralni i topički aminosalicilati su lijekovi koji su već dugi niz godina korišteni u terapiji upalnih bolesti crijeva. Unatoč tome, njihovo propisivanje nije uvijek optimalno provedeno što uzrokuje neadekvatan odgovor i moguće nepotrebno eskaliranje terapije.

U indukciji remisije ulceroznog kolitisa viša doza 5-ASA je učinkovitija od nižih doza, a to podrazumijeva dozu od barem 4 g dnevno. Navedeno je pokazano kroz brojna randomizirana klinička ispitivanja, primjerice ASCEND I studiju u kojoj su bolesnici s blagim do umjereno teškim ulceroznim kolitis liječeni dozom od 4,8 g dnevno imali statistički značajno bolje ishode liječenja u odnosu na bolesnike liječen dozom od 2,4 g dnevno [5]. Ti rezultati su konzistentni kroz brojna slična ispitivanja te sažeti u nedavnoj Cochraneovoj meta-analizi uz jasan zaključak da visoke doze 5-ASA pripravaka imaju bolji učinak u indukciji remisije blagog do umjereno teškog ulceroznog kolitisa [6].

Za dodatni benefit u smislu postizanja remisije bolesti vrlo je važno uz peroralni ne zaboraviti i na topički pripravak 5-ASA. Radi se o preporukama vodećih međunarodnih gastroenteroloških društva poput ECCO (engl. EuropeanCrohn’s and Colitis Organisation) i AGA (engl. American Gastroenteroenterological Association) koje jasno preporučuju kombiniranu terapiju, neovisno o ekstenziji bolesti [3,7]. Unatoč jasnim dokazima u literaturi, kao i preporukama stručnih društava, dostupni podaci upućuju na činjenicu da je kombinirana terapija neadekvatno korištena. Primjerice, podaci Švicarske kohorte bolesnika s upalnim bolestima crijeva pokazuju da je svega 13,1 % bolesnika s pankolitisom imalo propisanu kombiniranu terapiju [8].

Iako su 5-ASA pripravci često korišteni u svrhu održavanja ili indukcije remisije Crohnove bolesti, podaci u literaturi ne podupiru takvu terapijsku odluku. Štoviše, njihovu upotrebu u toj indikaciji ne podupiru ni stručna društva poput već ranije navedenih ECCO i AGA [4,9]. Navedene preporuke proizlaze iz brojnih randomiziranih kliničkih studija, ali i meta-analiza kao što je i Cochraneova, čiji autori su zaključili da dodatna ispitivanja na tu temu nisu opravdana s obzirom na razinu snage dokaza koji već postoje [10]. Važno je upamtiti te preporuke i zaključke kako bismo mogli adekvatno voditi naše bolesnike s Crohnovom bolesti te izbjeći terapijske opcije za koje je jasno da je benefit u najmanju ruku upitan.

Azatioprin je također lijek koji je dugo u upotrebi za liječenje upalnih bolesti crijeva. Njegova učinkovitost je dobro poznata, stoga se i nalazi u preporukama stručnih društava [3, 4].

Međutim, nekoliko činjenica vezano za tiopurine važno je istaknuti kako ne bi promakle ili bile zaboravljene. Tiopruini su lijekovi koji prolaze ekstenzivan metabolizam u organizmu te je potrebno između četiri do pet tjedana terapije kako bi se postigle stabilne koncentracije aktivnog metabolita u krvi. Iz toga proizlaze i rezultati poput rezultata meta-analize Pearsona i suradnika koji su pokazali da medijan vremena odgovora na terapiju tiopurinima iznosi 17 tjedana [11,12]. Zaključno, tiopurini su lijekovi čiji optimalni učinak treba pričekati, tj. treba im dati dovoljno vremena prije procjene tog učinka.

Biološka terapija je iznimno važan dio liječenja upalnih bolesti crijeva. Nažalost, svjesni smo da čak i uz nju postoji terapijski maksimum koji možemo postići te da postoji značajan udio bolesnika koji neće postići remisiju. Razlozi za to su brojni i izlaze izvan okvira ovog teksta, ali postoje načini kako se učinkovitost biološke terapije može poboljšati.

Jedan od primjera je kombinacija imunomodultora (tiopurina ili metotreksata) i infliksimaba. Korist takve kombinacije je ekstenzivno opisana u dostupnoj literaturi. Primjerice, Lichtenstein i suradnici su proveli analizu četiri randomizirana klinička ispitivanja za ulcerozni kolitis i Crohnovu bolest (ACCENT I i II, ACT 1 i 2) u kojima je blizu 40 % bolesnika primalo kombiniranu terapiju. Autori su jasno pokazali da konkomitantna upotreba imunomodulatora smanjuje vjerojatnost infuzijskih reakcija i imunogeničnost infliksimaba [13]. Osim navedenih koristi, kombinirana terapija povećava i učinkovitost infliksimaba u odnosu na monoterapiju za što također postoje jasni dokazi u literaturi, poput SONIC studije gdje je kombinirana terapija dovela do viših stopa kliničke remisije i cijeljenja sluznice [14].

Zaključno, jasno je da su upalne bolesti crijeva velik izazov za koji nam ostaju brojne nepoznanice, a predstoje brojna istraživanja. Kako bismo unaprijedili liječenje naših bolesnika, važno je koristiti dostupne dokaze u literaturi jer jedino na taj način možemo postići maksimum od propisane terapije.