Androgen deprivirajuća terapija u liječenju karcinoma prostate

Androgen deprivirajuća terapija (ADT) je temeljna u terapiji uznapredovalog karcinoma prostate. Karcinom prostate opisan je kao entitet još u 18. stoljeću, a ključnu ulogu u prepoznavanju karcinoma prostate kao hormon-ovisne bolesti , odnosno ulozi androgena u stimuliranju rasta karcinoma prostate utvrdio je 1941. Charles Huggins. To otkriće vodilo je razvoju androgen deprivirajuće terapije kao osnove liječenja uznapredovalog karcinoma prostate. U zdravih muškaraca testosteron i dihidrotestosteron su esencijalni za funkcioniranje prostate. U podlozi nekontrolirane proliferacije tumorskih stanica karcinoma prostate je prekomjerna aktivacija androgen signalnog puta. Primarna uloga androgen deprivirajuće terapije je smanjiti razinu cirkulirajućih androgena. Snižavanje testosterona na kastracijsku razinu temeljna je komponenta pristupa u liječenju kastracijski senzitivnog metastatskog karcinoma prostate i također određenog broja bolesnika s visoko rizičnim lokaliziranim karcinomom prostate koja također može uključivati i kemoterapiju. Iako se androgen deprivirajuću terapiju smatra palijativnom, ona prema dostupnim istraživanjima normalizira serumske razine prostata specifičnog antigena (PSA) u više od 90 % bolesnika. Antitumorska aktivnost poboljšava kvalitetu života smanjujući koštanu bol, kao i broj komplikacija kao što su patološke frakture, kompresija kralježničke moždine, opstrukcija uretre. Iako inicijalno svi bolesnici s karcinomom prostate odgovore na ADT, nakon dugotrajne supresije testosterona poznato je kako neke populacije stanice postaju refraktorne i samo smanjenje testosterona postaje nedovoljno za potpuno supresiju rasta tumorskih stanica.

Androgen deprivirajuća terapija inicijalno se koristila kao monoterapija, no kasnije su razvijene i dodatne učinkovite terapije koje se u koriste u kombinaciji s ADT u liječenju metastatske bolesti. Originalni oblik androgen deprivirajuće terapije koji se diljem svijeta i nadalje koristi je bilateralna orhidektomija, odnosno kirurška kastracija. Iako učinkovita, kiruršku kastraciju zamijenila je medikamentozna kastracija koja je danas možemo reći zlatni standard ako su lijekovi dostupni. Benefiti bilateralne orhidektomije su i nadalje cijena, no i nadalje psihološka trauma i ireverzibilnost je ono zbog čega se većina bolesnika ipak odlučuje za medikamentoznu terapiju. Nadalje kirurška kastracija i dalje ostaje alternativa osobito za bolesnike kod kojih je potrebno trenutno smanjenje testosterona poput prijeteće kompresije kralježnične moždine.

Psihološki efekti orhidektomije mogu se umanjiti postavljanjem testikularnih implantanata ili modifikacijom totalne orhidektomije u subkapsularnu orhidektomiju pri čemu tunica albuginea i epididimis ostaju očuvani što osigurava kozmetički efekt skrotuma.

Neki od najranijih lijekova istraživanih u liječenju karcinoma prostate bili su antiandrogeni kao bikalutamid, flutamid i nilutamid – nesteroidne molekule dostupne u oralnom obliku. Steroidni antiandrogen ciproteron acetat je odobren samo u Europi. Kao monoterapija antiandrogeni inhibiraju vezanje dihidrotestosterona na androgeni receptor, no oni ne reduciraju serumske razine testosterona i manje su učinkoviti od kirurške kastracije ili LHRH agonista kod bolesnika s metastatskim karcinomom prostate. Oni su obično indicirani neposredno prije aplikacije i konkomitantno s LHRH agonistom kako bi se izbjegao tzv. “flare” testosterona koji je povezan s prvom aplikacijom LHRH agonista ili se primjenjuju zajedno s LHRH agonistom ili antagonistom kako bi se postigla kompletna androgena blokada. Studije su pokazale kako je monoterapija antiandrogenom inferiorna prema studijama u komparaciji s medikamentoznom ili kirurškom kastracijom koje su pokazale duže ukupno duže preživljenje bez statističke značajnosti.

Danas je upotreba bikalutamida prema velikom broju studija ograničena na kombinaciju s gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) analozima kao komponenta kombinirane androgene blokade ili kao sekundarna endokrina terapija kod bolesnika s kastracijski rezistentnim karcinomom. GnRH agonisti se visokim afinitetom vezuju na receptore u hipofizi koji produciraju gonadotropine pri čemu inicijalno uzrokuju oslobađanje LH i FSH što rezultira posljedičnim povećanjem razine testosterona iz testikularnih Leydigovih stanica. Upravo privremeni porast LH nakon uvođenja GnRH terapije može uzrokovati spomenuti “flare” testosterona, odnosno nagli porast testosterona koji može stimulirati rast stanica karcinoma prostate. To može rezultirati pogoršanjem koštane boli, opstrukcijom mjehura ili ostalih simptoma koji su uzrokovani karcinomom prostate. Taj fenomen može se izbjeći preventivnom upotrebom antiandrogene terapije. Nakon otprilike tjedan dana od aplikacije GnRH receptori na stanicama koje produciraju gonadotropine su smanjeni što rezultira smanjenom produkcijom LH i FSH te potom pada vrijednosti testosterona na kastracijske razine tri do četiri tjedna od početka liječenja. Kontinuiranom aplikacijom serumske razine testosterona ostaju na kastracijskim razinama. Generalno nakon prestanka terapije GnRH agonistima očekuje se ponovna sinteza testosterona koja se ne mora uvijek vratiti na početne vrijednosti što ovisi o dužini trajanja terapije, bolesnikovoj dobi te ostalim faktorima. Postojeće dostupne parenteralne formulacije su leuprolid, goserelin, triptorelin, buserelin i sidterelin. U širokoj su upotrebi depo preparati.

Smatra se kako su tijekom kastracije poželjne vrijednosti testosterona manje od 0,7 nmol/L ili manje od 20 ng/dl. U upotrebi su i antagonisti GnRH uz koje nije opisan “flare” fenomen. Početak terapije odnosno njen modalitet kod uznapredovale metastatske bolesti ovisi o tome radi li se o bolesniku s asimptomatskim ili simptomatskim metastazama. Rani početak liječenja smanjuje morbiditet i potencijalne komplikacije bolesti. Za bolesnike s metastatskim kastracijskim osjetljivim karcinomom prostate visokog rizika ili velikog volumena danas se preporučuju kombinacijske terapije koje se baziraju na ADT uz dodatak novih hormonskih lijekova abiraterona, apalutamida ili enzalutamid ili kemoterapije odnosno docetaksela. Kombinacija abiraterona i ADT indicirana je kod muškaraca s de novo metastatskim karcinomom prostate visokog rizika koji se definira kao prisutnost bar 2 od tri faktora (GS ≥ 8, tri koštane lezije / mjerljiva visceralna bolest). Kombinacija ADT s docetakselom indicirana je kod bolesnika s visokim volumenom bolesti koji se definira kao visceralne metastaze i/ili 4 koštane metastaze od kojih barem jedna izvan kralježnice i zdjelice. Kombinacija ADT s apalutamidom ili enzalutamidom je indicirana kod muškaraca s de novo metastatskim karcinomom prostate. Kombinacija s apalutamidom pokazala je poboljšanje u ukupnom preživljenju i vremenu do progresije bolesti kod bolesnika s visokim volumenom bolesti. Benefit od dodavanja enzalutamida uz ADT bila je kod bolesnika s visokim i malim volumenom bolesti. S obzirom na to da nema komparacijske studije na osnovi profila lijekova i terapijskih kombinacija, s bolesnikom pojedinačno, poštujući njegove želje, određuje se modalitet i sekvencija liječenja.