Interakcije antidepresiva: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Pod pojmom interakcija podrazumijevaju se promjene učinka jednog lijeka zbog istodobnog uzimanja nekog drugog lijeka (interakcija lijek – lijek) ili hrane (interakcija hrana – lijek). Upravo su interakcije lijekova čimbenik individualne varijabilnosti terapijskog odgovora i mogu imati značajne posljedice, a prema mehanizmu nastanka dijele se u farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije.

Farmakokinetičke interakcije očituju se kroz neželjeno pojačani ili smanjeni učinak lijeka od onoga očekivanog radi promjene njegove koncentracije u krvi zbog istodobne primjene s jednim ili više drugih lijekova. Kao posljedica toga, pojavljuju se nuspojave koje su karakterizirane pojačanim ili smanjenim farmakološkim učinkom lijeka. U kliničkoj procjeni potencijalnog uzroka nuspojava pojedinog lijeka uvijek je potrebno uzeti u obzir konkomitantnu terapiju, komorbiditetna stanja i individualnu gensku različitost u aktivnosti enzima i transportera koji sudjeluju u eliminaciji i izlučivanju „aktivnog“ oblika lijeka i njegovih metabolita u organizmu, gdje posebnu ulogu ima jetreni metabolizam lijeka.

Farmakodinamičke interakcije mogu biti antagonističke, sinergističke, interakcije zbog promjena u transportnom metabolizmu lijeka, interakcije zbog poremećaja balansa elektrolita te indirektne farmakodinamičke interakcije.

U liječenju kompleksnog poremećaja kakav je depresija, neophodan je personalizirani i optimizirani izbor terapije, što može voditi u minimalnu pojavnost neželjenih reakcija i povećanje terapijske učinkovitosti. Upravo se u tome pokazalo da je praćenje koncentracije lijeka u plazmi (engl. therapeutic drug monithoring – TDA) jedno od najmoćnijih oruđa u optimizaciji terapije, naročito kod primjene polifarmakoterapije. U nastavku će biti govora o glavnim farmakokinetičkim interakcijama SSRI.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) su često propisivana skupina antidepresiva i u velikom broju slučajeva koriste se kao lijekovi prvog izbora u liječenju depresije. Razlog tome su njihova učinkovitost, podnošljivost i opća sigurnost u predoziranju. Ta skupina lijekova uključuje šest antidepresiva (citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin) koji, unatoč zajedničkom osnovnom mehanizmu djelovanja, pokazuju i dosta različitosti.

SSRI su skupina lijekova koja može dovesti do produljenja QTc intervala. Čak kada se uzmu u obzir i osobe starije od 60 godina, citalopram je jedini lijek iz te skupine koji kontinuirano uzrokuje značajno produljenje QTc intervala te ovisno o dozi može uzrokovati torsades de pointes, ventrikularnu tahikardiju i iznenadnu smrt. Međutim, ne može se reći da primjena i ostalih lijekova unutar ove skupine ne nosi potencijal za kardiovaskularni rizik. Farmakokinetičke interakcije i prisutnost drugih lijekova koji prolongiraju QTc interval mogu uvelike utjecati na rizik od razvoja aritmije.

Neki su SSRI umjereni do snažni inhibitori jetrenog sustava enzima citokrom P450 i mogu uzrokovati interakcije lijek – lijek mijenjajući razinu drugih lijekova u krvi koji ovise o tim enzimima, bilo da je u pitanju eliminacija ili aktivacija lijeka. Citalopram i escitalopram inhibiraju jetrene enzime manje od ostalih SSRI i izbor su među SSRI u situacijama koje se odnose na interakcije lijek – lijek. Druga mogućnost izbora je sertralin.

Svi SSRI slabo inhibiraju jedan ili više enzima sustava citokroma P450. Međutim, slaba inhibicija enzima CYP450 rijetko mijenja razinu ili aktivnost drugih lijekova u onaj stupanj koji ima kliničko značenje. Među brojnim potencijalnim interakcijama koje se mogu događati sa SSRI jest značajna interakcija između tamoksifena i fluoksetina ili paroksetina. Tamoksifen se koristi u liječenju ili prevenciji relapsa neoplazme dojke i čini predlijek koji se metabolizira preko CYP2D6 u aktivne metabolite. Fluoksetin i paroksetin ne bi se trebali propisivati u osoba koje uzimaju tamoksifen.

Nadalje, SSRI su kontraindicirani u osoba oboljelih od depresije koje su primale MAOI (inhibitori monoamino-oksidaze) u prethodna dva tjedna liječenja zato što SSRI i MAOI mogu biti u interakciji i uzrokovati serotoninski sindrom. To je potencijalno letalno stanje koje može biti uzrokovano stimulacijom centralnih i perifernih serotoninskih receptora. Tipično je posljedica interakcije između brojnih lijekova koji stimuliraju serotonergičku neurotransmisiju. Ipak, sindrom se može dogoditi i nakon započinjanja ili povećanja doze bilo kojeg pojedinog lijeka koji ima učinak na serotoninski sustav. Klinička obilježja uključuju anksioznost, agitaciju, delirij, dijaforezu, tahikardiju, hipertenziju, hipertermiju, gastrointestinalni distres, tremor, mišićnu rigidnost, mioklonizme i hiperrefleksiju. Također je potreban oprez prilikom propisivanja SSRI u kombinaciji s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na serotinski sustav poput litija ili SNRI (inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina – venlafaksin i duloksetin).

Određivanje koncentracije SSRI u serumu nije rutinska procedura u kliničkoj praksi, ali se može primijeniti u pojedinim situacijama poput neadekvatnog terapijskog odgovora, kod konkomitantne terapije ili praćenja posebnih skupina bolesnika (starije osobe, djeca, trudnice).

Zaključno, SSRI su učinkovita i dobro podnošljiva skupina antidepresiva, međutim, za dobro liječenje depresije potrebno je poznavanje njihovih farmakokinetičkih interakcija koje su ujedno i najčešće klinički značajne interakcije jer se mogu predvidjeti i spriječiti na više načina – prilagođenim doziranjem, izbjegavanjem istodobne primjene dvaju antidepresiva ili antidepresiva i drugog specifičnog lijeka koji mogu stupiti u značajnu interakciju te mjerama opreza pri primjeni lijekova s uskom terapijskom širinom.