Endokrina rezistencija kao vodeći problem u liječenju bolesnika s hormonski ovisnim proširenim rakom dojke

Rak dojke je najčešći rak u žena u Hrvatskoj. Prema zadnjim dostupnim podacima, u 2018. godini dijagnosticirano je 2.845 slučajeva, što je 24 % svih slučajeva raka kod žena. Prema podacima o mortalitetu, rak dojke treći je zloćudni uzročnik smrti kod žena, sa 752 smrtna slučaja u 2019. godini.

Otprilike 70 % svih karcinoma dojke je estrogen receptor pozitivno (ER+). Endokrino liječenje usmjereno na estrogeni receptor jedna je od najuspješnijih strategija u protutumorskom liječenju te ishodišna točka razvoja ciljane terapije. Indicirano je u svim linijama liječenja luminalnog raka dojke. U liječenju metastatske hormonski ovisne bolesti primjena nekoliko linija endokrinog liječenja do izostanka odgovora (razvoja rezistencije) terapija je izbora. Pri tome jedinu iznimku predstavlja postojanje visceralne krize (ozbiljne disfuncije visceralnih organa) gdje se liječenje počinje primjenom kemoterapije. Visceralna kriza nije samo prisutnost visceralnih presadnica nego i teška disfunkcija organa karakterizirana brzim tijekom bolesti, što zahtijeva brzu i učinkovitu kemoterapiju.

Glavne su strategije koje se danas rabe u endokrinom liječenju blokiranje vezanja između estrogena i estrogenog receptora primjenom selektivnih modulatora (SERM: tamoksifen, toremifen), degradacija/deregulacija estrogenog receptora primjenom selektivnih deregulatora estrogenog receptora (SERD: fulvestrant) ili deprivacija/eliminacija cirkulirajućeg estrogena primjenom aromataznih inhibitora (AI) ili supresijom ovarijske funkcije (LH-RH agonistima ili kirurškom kastracijom).

Odabir endokrinog liječenja ovisi o eventualnoj prethodnoj endokrinoj terapiji i dužini slobodnog intervala. Liječenje premenopauzalnih žena istovjetno je onome bolesnica u menopauzi uz ovarijalnu ablaciju.

Primarna, intrinzična rezistencija definirana je kao relaps bolesti unutar dvije godine od početka adjuvantnog endokrinog liječenja, a kod uznapredovalog ili metastatskog ER+ raka dojke kao progresija bolesti tijekom prvih šest mjeseci 1. linije endokrine terapije.

Sekundarna, stečena rezistencija definirana je kao relaps bolesti koji se javlja nakon dvije godine od početka adjuvantnog endokrinog liječenja ili unutar prve godine po završetku adjuvantne endokrine terapije. Kod uznapredovalog ili metastatskog raka dojke sekundarna rezistencija definirana je kao progresija bolesti nakon više od šest mjeseci ET.

Razvoj progresije bolesti zbog primarne ili sekundarne rezistencije na endokrino liječenje posljedica je različitih molekularnih mehanizama kao što su npr. aktivacija PI3K/Akt/ m-TOR signalnog puta, deregulacije CDK 4/6 kinaza i FGFR (engl. fibroblast growth factor receptor), stečene mutacije ESR1, epigenetska modifikacija histon-deacetilaza.

Primjena kombinacije standardne hormonske terapije s novim inhibitorima predstavlja obećavajuću strategiju prevladavanja endokrine rezistencije te su u kliničke smjernice liječenja metastatskog hormonski pozitivnog raka dojke uključeni ciljani lijekovi kao što su CDK4/6 inhibitori, mTOR i Pi3-K inhibitori.

Studija BOLERO-2 uspoređivala je everolimus (mTOR inhibitor) i egzemestan nasuprot egzemestanu u postmenopauzalnih bolesnica s uznapredovalim HR+/HER2- rakom dojke koje su dobile recidiv ili su imale progresiju bolesti nakon ili za vrijeme primanja nesteroidnih aromataznih inhibitora. Preživljenje bez znakova progresije bolesti (PFS) je bio značajno dulji u skupini everolimus + egzemestan (7,8 vs 3,2 mj.; HR: 0,45; 95 % CI 0,38 – 0,54; p < 0,0001). Medijan sveukupnog preživljenja (OS) iznosio je u skupini everolimus i egzemestan 31,0 mjeseci vs. 26,6 mjeseci (HR: 0,89; 95 % CI 0,73 – 1,10; p = 0,14) te razlika u OS nije bila statistički značajna. Na temelju rezultata studije BOLERO2, FDA je dala odobrenje za everolimus u srpnju 2012., a EMA u travnju 2016. godine u liječenju metastatskog hormonski pozitivnog HER2 negativnog raka dojke u kombinaciji s egzemestanom, nakon razvoja progresije na nesteroidni aromatazni inhibitor.

CDK4/6 inhibitori (palbociklib, ribociklib i abemaciklib) radikalno su promijenili liječenje metastatskog hormonski pozitivnog HER2 negativnog raka dojke. U kombinaciji s endokrinom terapijom omogućili su da se prevlada poremećena hiperaktivacija ciklina D1 i blokira stanični ciklus raka dojke u G1 fazi i tako savladaju neki aspekti endokrine rezistencije.

Predstavljaju standardno prvolinijsko liječenje oboljelih s HR+/HER2- metastatskim rakom dojke i mogu se smatrati i standardnom drugom linijom liječenja. U kombinaciji s endokrinom terapijom, primijenjeni u prvoj liniji liječenja, CDK 4/6 inhibitori doveli su do statistički značajnog produljenja PFS-a za 10 – 14 mjeseci i 5 – 8 mjeseci u drugoj liniji liječenja. Osim koristi u produljenju razdoblja do progresije bolesti, značajno su snizili i rizik od smrti te produžili OS – ribociklib u endokrino osjetljivoj i rezistentnoj populaciji (za 30 %), abemaciklib u rezistentnoj populaciji, uključujući i oboljele s visceralnom bolesti (za 25 %). Rezultati OS-a za palbociklib u endokrino osjetljivoj populaciji dosegnuli su brojčanu, ali ne i statističku značajnost (HR 0,81; 95 % CI, 0,64 – 1,03; p = 0,09), usprkos značajnom poboljšanju u PFS-u. Ta tri lijeka produžila su nebrojene živote u prvoj liniji metastatskog raka dojke u kombinaciji s aromataznim inhibitorima ili s fulvestrantom u drugoj liniji.

Najčešća molekularna mutacija u luminalnih tumora jest PIK3CA mutacija, prisutna u 45 % luminalnih A i 29 % luminalnih B tumora, a koja je povezana s rezistencijom na endokrino liječenje i ukupno lošijim ishodima liječenja. Rezultati kliničke studije faze III, SOLAR-1 predstavljaju značajnu prekretnicu u ciljanom liječenju raka dojke i primjeni PIK3 inhibitora u metastatskoj bolesti. Na temelju rezultata studije SOLAR1 FDA je u svibnju 2019. godine, a EMA u lipnju 2020. odobrila primjenu alpelisiba s fulvestrantom u liječenju postmenopauzalnih žena s HR+/HER2 negativnim uznapredovalim i metastatskim rakom dojke s PIK3 mutacijom, s progresijom na prethodnu endokrinu terapiju.

Endokrina terapija je terapija izbora u liječenju hormonski ovisnog raka dojke, a CDK4/6, mTOR i PI3K inhibitori pokazuju da je moguće poboljšati učinkovitost endokrine terapije i odgoditi endokrinu rezistenciju. Drugi su mogući terapijski pristupi, za koje se još očekuju rezultati u različitim kliničkim ispitivanjima, i nastavak liječenja s CDK4/6 inhibitorom – istim uz promjenu endokrinog partnera, odnosno triplet terapija: nastavak liječenja CDK4/6 ihibitorom uz ET, ali uz dodatak ciljane terapije (usmjerene na kolateralni signalni put); ili pak promjenom CDK4/6 inhibitora. Ostale su strategije usmjerene na FGFR inhibitore, CDK2 i CDK7 inhibitore, sacituzumab govitecan te imunoterapiju u kombinaciji s CDK 4/6 inhibitorom i ET.

Optimalno liječenje je i nadalje veliki izazov u zbrinjavanju bolesnika s proširenim HR+/HER2 negativnim rakom dojke te su stoga potrebni dodatni napori u definiranju optimalne kombinacije lijekova i optimalne sekvencijske terapije, a sve u cilju bolje skrbi za naše bolesnike. U tijeku su intenzivna klinička istraživanja koja će svakako doprinijeti učinkovitosti liječenja, odgoditi primjenu kemoterapije te poboljšati kvalitetu života bolesnica s proširenom hormonski ovisnom bolesti dojke.